160868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-acil-Dl-glutaminsav (1)-dialkilamidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. II. 14. {Cl—862) Közzététel napja: 1972. I. 12. Megjelent: 1973. XII. 31. 160868 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/50 Feltalálók: Dr. Szántay Csaba (30%), dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnökök (25%), dr. Szentmiklósi Péter gyógyszerész (25%), dr. Knoll József orvos, Budapest (20%). Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás N-acil-DL-glutaminsav (l)-dialkilamidok előállítására Az ulcus-terápiában ma is indokolt minden új próbálkozás, hiszen e betegség gyógyítása nem tekinthető megoldottnak. A 6 510 006 sz. holland szabadalmi leírás írja le a címben szereplő új aminosavszármazékokat és beszámol előnyös felhasználási lehetőségükről az ulcus-therápiában. A vegyület előállítása — amint erre az idézett szabadalom is utal — bizonyos nehézségekkel jár. A hasznos vegyület az acil (pld. benzoil)-glutaminsav mono-amidja. Igen nehéz viszont olyan eljárást találni, melynél a dikarbonsav szelektív, kívánatos mono-amidálását jó hozammal lehetne biztosítani. A 6 510 006 sz. holland szabadalmi leírás több utat véd, azonban a címben szereplő vegyületet mindössze 31,3%-os hozammal tudja előállítani. Az alapvető probléma abban rejlik, hogy a benzoilglutaminsav két karboxilcsoportjának reakciókészségét hogyan lehetne szelektívebbé tenni és az alacsony hozamot növelni. Azt találtuk, hogy ha a reakciópartnerként szolgáló amin nukleofil jellegét csökkentjük úgy, hogy az amin helyett annak gyenge savval képezett sóját reagáltatjuk N-acil-glutaminsavanhidriddel, aprotikus oldószerben, a reakció szelektivitása erősen növekszik, a terméket csaknem kétszeres hozammal nyerjük a korábban ismertnél. A glutaminsavon levő acil- szubsztituens kívánt esetben helyettesített aromás, alifás vagy ehterociklikus acilgyök lehet. Az acilglutaminsavak l-es pozícióban történő monoamidálását dialkilaminnal legelőnyösebben 5 úgy tudjuk kivitelezni, ha oldószerként benzolt, toluolt, vagy xilolt használunk és ebben reagáltatjuk az N-acil-glutaminsavanhidridet dialkilamin sójával. A sót nem szükséges külön elkészíteni, izolálni; az amin és gyenge sav elegyét vi-10 hetjük reakcióba. Gyenge savként alkalmazhatunk ecetsavat vagy dietilecetsavat, propionsa at, fenilecetsavat, benzoesavat stb. és sok más, az ecetsavhoz ha-15 sonló disszociációs állandójú savat. Eljárásunk további részleteit a példában ismertetjük. 20 Példa: 23,3 g (0,1 mól) N-benzoil-glutaminsavanhidrid 400 ml száraz benzolban levő szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben, kb. 25 90 perc alatt becsepegtetjük 20,2 g (0,2 mól; 27,4 ml) di-normál-propilamin és 12,0 g (0,2 mól) ecetsav 250 ml száraz benzolban levő oldatát. Becsepegtetés közben az anhidrid fokozatosan oldatba megy és kb. 60 perc után már tiszta ol-30 datunk van. További 30 percig keverünk szoba-160868