160804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7- diaciloxi-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. XII. 10. (TA—1033) Japán elsőbbsége: 1968. XII. 10. (43—90741) Közzététel napja: 1971. XII. 27. Megjelent: 1973, XI. 30. 160804 Nemzetközi osztályozás •" C 07 d 35/10 *-'..• it ., 4n* n *:'' Feltalálók: Watanabe Toshio vegyész, Osaka, Tsukamoto Goro vegyész, Nara-ken, Hayashi Kimiaki vegyész, Nara-ken, Sato Masanori vegyész, Saitáma-ken, Tulajdonos: Tanabe Seiyaku Co., LTD., Osaka, Japán Iwsawa Yoshio Japán vegyész, Saitama-ken, Eljárás 6,7-diaciIoxi-tetrahidro-izokinolin- származékok előállítására • l A találmány tárgya eljárás új 6,7-di-(rövidszénláncú)-alkanoilöxi-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással l-trimetoxibenzil-6,7-di-(rövidszénlánoú)-alkahoil-l,2,3,4^tetráhidro-izokinolin-vegyületeket, és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóikat állíthatjuk elő. A találmány szerint előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol R rövidszénláncú alkanöil-csoportot, és R1 trimetoxifenil-csoportot jelent. Az l-(3,4,5-trimetoxibenzU)-6,7-dihidroxi-l,2,-3,4-tetrahidro-izokinolin (amelyet a továbbiakban 6,7-dihidroxi-tetrahídro-izokinölin-vegyületnek nevezünk) és sói a leghatékonyabb /?-adrenerg-receptor-stimuláló-szerek közé tartoznak, és egyéb hasznos gyógyászati hatással, pl. bronchus-4;ágító, kardiotonikus és vérnymáscsökkentő hatással rendelkeznek. Így pl. a 6,7-dihidroxi-tetrahidrö-izokinolin vegyület hidrokloridja az asztmaroham megelőzésében ill. csillapításában az izoprotenolszulfátnál 5—10-szer erősébbnek bizonyult (Tetrahedron, Süppl. 8, part I, 129—134 oldalak). A 6,7-dihidroxi-tetrahidro-izokinolin vegyület enterális adagolás esetén azonban nem olyan hatékony, mint pareriterális adagoláskor, ugyanis az emésztőrendszeriből nehezen szívódik fel, Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 6,7-di-rövidszénláncú alkanoiloxi-tetrahidro-izokinolin-származékok az ismert anyagoknál erősebb ^-adrenerg-jreoeptorHstimuláló hatással ren-5 delkeznek, és hatásukat enterális adagolás esetén is kifejtik. Az (I) általános képletű vegyületek igen könnyen felszívódnak az emésztőrendszerből, és ugyanakkor a 6,7-dihidroxi-tetrahidro-izokinolin-vegyületnél kb. 3—5-ször 10 erősebb /?-^adrenerg-jreceptor-stimuláló hatást fejtenek ki. Szublinguális alkalmazás esetén pl. egy 0,5 mg l-(3,4,5-trimetóxibenzil)-6,7-dibutiriloxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin oxalátot tartalmazó szopogatás tabletta felnőtt emberen kb. 15 azonos gyógyászati hatást eredményez a 3 mg 6,7-dihidróxi-tetrahidro-izokinolin-vegyületet tartalmazó szopogatós tablettáéval. 20 Az (I) általános képletű vegyületek további előnye, hogy hatásukat igen gyorsan kifejtik, így pl. ha 2—4 kg testsúlyú hím macskának duodenálisan 10 /ig/kg mennyiségű l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dibutiriloxi-l,2,3,4-tetranidro-izokinolin oxalátot adunk, majd az állatokon 25 intravénás úton beadott 5 /ig/kg mennyiségű hisztaminnal asztma-rohamot idézünk elő, a roham erőssége a hisztamin beadása után 5 perccel 70%-kal, mig a hisztamin beadása után 20 perccel 85%-kal csökken. Azonos körülme-30 nyék között a 6,7-dihidroxi-tetrahidro-izokino-160804
