160776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. I. 20. (RO—596) Franciaországi elsőbbsége: 1970. I. 21. (70—02.128) Közzététel napja: 1971. XII. 27. Megjelent: 1973. XI. 30. 160776 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 35/14 Feltalálók: Jeanmart Claude vegyész, Brunoy, Messer Mayer Naoum vegyész, Biévres, Simon Pierre vegyész, Montrouge, Franciaország Tulajdonos: Rhone-Poulenc S.A. cég, Párizs, Franciaország Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására Rázmán — 7443 — X 29 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására. Ebben a képletben R 1—5 szénatom mos alkilcsoportokat tartalmazó dialkilaminoalkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek ismertek a 729 413 számú belga szabadalmi leírásból. E vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, nevezetesen köhögést és fibrillációt csillapító hatásúak. Az eddig ismert módon való előállításukra egy II általános képletű amint — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy III általános képletű 1-alkiltio-3,4-dihidro-izokinolinnal vagy annak egy sójával, előnyösen hidrojodidjával reagáltatnak. A III általános képletben Rí 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent. A III általános képletű közbülső termék feniletilalkohol klórozásával és az így kapott feniletilkloridnak egy alkiltiocianáttal való reagáltatásával vagy feniletilaminnak tiofoszgénnel való reagáltatásával és az így kapott terméknek 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-tionná történő ciklLzálásával, majd annak alkilezésével készül. Eddig tehát a 3,4-dmidro-izokmolinokat a heterociklikus gyűrű teljes szintézisével állították elő, például Bischler és Napieralski szerint. Ugyanis az izokinolinoknak hagyományos mó-10 15 20 25 30 don való hidrogénezése a megfelelő tetra-, illetve oktahidro-származékokhoz vezet ( R. C. Elderfield: „Heterocyclic Compounds", 4. köteti pp. 385 stb., J. Wiley, New York, 1952), és nem volt lehetséges a hidrogénezést a 3,4-dihidro-izokiholinnál megállítani. Kísérleteink során meglepetéssel tapasztaltuk azonban, hogy az eddigi 3, illetve 4 lépésben való előállítás helyett az I általános képletű termékek 2 lépésben is előállíthatók, nevezetesen a IV általános képletű izokinolinszármazékok — ebben a képletben R a fenti jelentésű — katalitikus hidrogénezésével. A redukciót célszerűen atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten szerves oldószerben, például etanolban, palládium alapú katalizátor, például kalciumkarbonátra felvitt palládium jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös a IV általános képletű vegyületet sójaként alkalmazni. A IV általános képletű termékek egy II általános képletű aminnak — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy V általános képletű izokinolinszárcnazékkal — ebben a képletben X reakcióképes észtermaradékot, például halogénatomot jelent — való reagáltatásával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással kapott termékek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (például desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálással) vagy ké-160776