160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

MAGYAR MÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 160765 Bejelentés napja: 1969. X. 0& (Pl—325) ORSZÁGOS» TALÁLMÁNYI HIVATAL Amerikai Egyesült Államok-bell elsőbbségei: 1968. X. 17. (768.497), 1969. III. 04. (804.275) Közzététel napja: 1971. XI. 25. Megjelent: 1973, X. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 :'*to Feltaláló: Butler Kenneth vegyész, Wateríord, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos; Chas. Pfizer & CO. Inc, Mew York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás az a-karboxibenzilpenidlfin kristályos aíkáliférasóinak előállítására A találmány tárgya új, kényelmes és gazdaságos eljárás az cf-karboxibenzilpenicillin kristályos, stabilis alakjainak, nevezetesen az a-karboxibenzilpenicillin kristályos monoalkáli- és kristályos di-alkálifémsóinak az előállítására. 5 Az értékes, széles hatásspektrumú a-karboxibenzilpenicillmt leírja a 3,142,673 sz. USA szabadalmi leírás, valamint az 1,004,670 sz. brit szabadalmi leírás. A brit szabadalmi leírás tar- 10 talmazza a különböző értékes penicillinsók előállítási eljárását is — beleértve a diaikálifémsókat. Az előbb említett USA szabadalmi leírás a mono-alkálifémsők elkészítésével foglalkozik. Az alkálifémsók azonban, amelyeket a fenti módsze- 18 rek valamelyikével készítettek inkább amorfak, mintsem kristályos termékek. Az a-karboxibenzilpenicillin erősen poláros természete — valamint bomláskészsége, különösen magasabb hőmérsékleteken és 9 vagy annál 20 nagyobb pH-jú lúgos oldatokban, vagy 4 körüli, illetve ennél alacsonyabb pH-értékű savas oldatokban a következő bomlástermékekké: benzilpenicillin, penicillosav és penicillénsav; és az előállítási eljárásokból eredő szervetlen sók jelen- 25 léte — megnehezíti a kristályos alkálifémsó képződését. Általánosságban mondhatjuk, hogy az amorf só kevésbbé kívánatos termék a kristályos sónál, mind preparatív, kereskedelmi, tárolási, mind '"«o alkalmazási «empontből. Valamely amorf só fizikai tulajdonságai, pl. kezelhetősége, diszpergálóképessége oldatokban, oldódási sebessége, a só és oldatának színe stb. általában rosszabbak mint ha ugyanennek a sónak kristályos alakját vizsgálnánk. Továbbá, valamely só amorf alakja többnyire higroszkőposabb az említett só kristályos alakjánál. Gyógyászati alkalmazás esetén különösen károsak az amorf sók fent említett hátrányos, a kristályosokéhoz viszonyított tulajdonságai. Megfelelő adagolási formák készítése, pl. oldatok, szuszpenziók, elixírek, tabletták, kapszulák és különböző egyéb, az orvosi és gyógyszerészi szakma igényeinek megfelelő elegáns gyógyászati készítmény elkészítése nehézzé vagy lehetetlenné válik az amorf sóval. Az a-karboxibenzilpenicillin esetében a mono- és di-alkálisók amorf alakjának hátránya erősen kiugrik, mivel nagyhatású és széles hatásspektrumú penicillin-származékokról van szó. Éppen ezért életkérdéssé vált az orvosi és gyógyszerészeti szakmabeliek számára, hogy elő lehessen állítani ezeket az alkáli sókat kristályos formában. Azt találtuk, hogy az a-karboxibenzilpenicillin mono-alkálifém- és di-alkálifémsóinak stabilis kristályos alakjai — beleértve az epimereket yagy szteroizomereket — könnyedén előállítha-160765