160514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]-pirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1970. IX. 14. (HE—571) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1969. X. 03. (P 19 50 076.6—44) Közzététel napja: 1971. X. 15. Megjelent: 1973. Vitt. 31. 160514 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/16 Feltaláló: Dr. Scheiffele Ekkehard vegyész, Nyugat-Berlin Tulajdonos: Dr. Georg Henning Chem. Pharm. Werk GMBH cég, Nyugat-Berlin Eljárás a 4-hidroxi-pirazolo[3,4-d]pirimidin előállítására A találmány tárgya eljárás a 4-hidroxd-pirazolo[3,4^d]ipirimidin előállítására, melynek szerkezeti képlete a mellékelt ábrán látható. A 4-tódroxi-pirazolo![3,4-d]pirimicMn, triviális Allopurinol, fontos gyógyászati hatóanyag, mivel a xanthinoxidáz-enziimet gátoljia. A vegyüle- 5 tet gyógyszerként is alkalmazzák. Az l,118.21il sz. NSzK szabadalmi leírás szerint a 44iidroxi-pfcazolö[l

3,4-d]piriniidint a 4-•n,

h!Ídiroxi-6-merk;aptoHpirazolö[

;

3,4-d]pirimidin 10 Raney-niikkellel való redukálásával állítjuk elő. Az eljárás megvalósításaihoz szükséges kiindulási vegyületet csak elég bonyolult eljárással lehet előállítani. A kiindulási vegyület előállítása az 1,067.030 sz. NSzK szabadalmi leírásban 15 szerepel. E szabadalom szerint először a pirazoi-3,4-dikarbonsavat tiomlkloriddal átalakítják a megfelelő dikafbonsav-kloiriddá, majd a diikarborasav-kloridüt ammóniával a pirazolH3,4-di!karbanisavamiddá alakítják át. Az utóbbit alkalikus 20 nátriumhipoklorittal oxidálják, ekkor a 4,6-dihidroxwpirazolö[i3,4-d]pirimidin keletkezik. Foszforpentaszulfid hatására szelektív merkaptocsopont belépés történik a 6-os helyzetben és így keletkezik az előbbi eljárásnál említett ki- 25 indulási anyag, a 4-l

hidroxi-6-merkaptO'-pirazolo[3,4-d,]p!Íri!midin. Elsőtsorban az utolsó lépés okoz nehézséget, mert a ipentaszulifiddal való kezelés hatására a 4-es helyzetben levő hidiroxicsoport is részben mierkapto-csoporttá alakul át. 30 „J. Am. Chem. Soc." 78. kötet 784 oldal (1956) eljárást ismertet a 4JhidroxÍHpirazolo[3,4d]pirimidin előállítására, melynél epoxi-metilén-malondinitírirt hidrazinnal reagáltatnak és ekkor először a 3-amdno-4-ciano-pirazol keletkezik. A keletkezett anyagot kénsavval kezelik, mely^ - nek következtében a cián-csoport hidrolizál és karlbonsavamdd-csoporttá alakul át, ékkor az 5-~a;mmo-4-karboxamido-pirazol keletkezik. E terméket formamiddal reagáltatva jutnak el a 4--hidroxi-piirazolo'P^dJpirimidirihez. A jelen találmány tárgya egy olyan eljárás, mellyel a 4Hhidroxí-pirazoloi[3,4-d]pirimidin gazdaságosabban és egyszerűbben állítható elő. Megállapítottuk, hogy sokkal egyszerűbben is el lehet jutni a 4-lhidróxi-pirazolo{3,4-d]pirimidinihez, ha a szintézisnél egy pirirnidin-szerkezetű vegyületből indulunk ki és a pirazol-gyűrüt kapcsoljuk a pirimidin-gyűrűhöz. A találmányunk szerinti eljárás lényege az, hogy a 4-hidroxi-pirazoloi

[!3,4^d]pirimidin előállítására 4,i6jdiklár-5-formiljpirimidiint inert oldószerben —30 és +10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —30 és 0 °C közötti hőmérsékleten, elsősoriban —il5 és —10 °C között egy tercier amin jelenlétében 'hidrazinnal reagáltatunk, majd a keletkezett 4-klór-:ptirazolo:[3,4-d]pi>rirnidint lúggal melegítve 4-hidroxi-pirazolo[3,4^d]pirimidinné alakítjuk át. A találmányunk szerinti eljárás kiindulási anyagát, nevezetesen a 4,'6-diiklár-i5-formil-piri-160514