160475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄWYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TAJLÄLMÄNY Bejelentés napja: 1970. IV. 16. Módosítási elsőbbsége: 1971. V. 18. Közzététel napja.: 1971. XI. 25. Megjelent: 1973. VH. 31. (Cl—-&&0) 160475 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/20 l.s!I/„tf, **/ •t ÍBn,Y,'«SÍ . í Feltalálók: Dr. Huhn Magda vegyészmérnök, 33%, Bádoczy Júlia vegyészmérnök, 3Í%, Resovszki Gábor vegyészmérnök, 18%, Dr. Horváth Gábor fizikus, 8%, Kovács Gáborné vegyészmérnök, 8%, Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt, Budapest Eljárás 6-ammo-penicillánsav-származékok előállítására Az a-toarboxi~benzilpenicillin (carbenieillin) újabb pemcillinszármazék, melyről megállapították, hogy hatásos bizonyos Gramm-negatív és Gramm-pozitív baktériumokra. (Lancet, 1967. év, 1289 old.) Előállítására több eljárást ajánlottak (pl. a 646.991 sz. belga és az 1.295.558 sz. NSzK szabadalmi leírások). Az egyik szerint fenil-malonsavbemibenzilészterének savkloridját vizes közegben kapcsolják 6-APS-nátriummal, a kapott a^benziloxikarbonil)4jenzil-penicillÍBnáMumról hidrogénezéssel távolítják el a benzil védőcsoportot és így carbenicillin-idinátriumsót kapnak. A másik eljárás szerint fenil-malonsavdikloridot 6-APS-nátriummal kapcsolnak vizes közegben és a kapott savkloridot hídrolizáljálk. Egy további eljárás szerint (67 06—472 sz. dél-afrikai szabadalmi leírás) fenil-malonsav és triklóretanol félészterének savlkloridját kapcsolják vizes közegben 6-APS^nátriummal, enyhe lúgos közegben a védőcsoportot lehasítják és a earbenieinin-dinátiiumsó keletkezik. A szabadalmi leírásokban nincs adat a közbenső, valamint a végtermékek minőségére és termelésére. Általában kromatográfiásan, illetve hidroxilaminos titrálással határozzák meg az anyagtartalmait. Vizes közeg alkalmazásakor igen nagy térfogatokra van szükség és a szerves fázisba való átvitelnél csak étert használnak. A carbenieillin szerves fázisból való kinyerésénél vizes nátriumibikarbonátot alkalmazndk és a vizes oldat bepárlásánál a earbenicillin már bomlást szenved. A vizes oldatban a kísérő szennyeződésektől (fenil-ecets&v, fenil-malonsav) nehéz megtisztítani a carbenicillint, 5 mivel ezek nátriumsói a vizes oldat bepárlásakor a carbenieillinnel együtt válnak le. Ismeretes továbbá bizonyos penicillin-származékok előállítása 6-APS-salil-észteriből kiindulva (pl. 3.249.622 sz. USA szabadalmi leírás). iO Mindeddig nem vált azonban ismeretessé 6--APS-szililészterből kiinduló olyan eljárás, amelynél a 6-APS-t acilező csoport dikarbonsav-gyököt tartalmazott volna. Azt találtuk, hogy az (I) képletű penicülin.!5 származékok és sóik oly módon állíthatók elő, hogy 6-aminopeinicillánsav (II) képletű trialkil-sziliJászterét (III) képletű malonildihalogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) képletű terméket hidrolizáljuk és a kapott termé-20 ket kívánt esetben sójából felszabadítjuk vagy sóvá alakítjuk, — mely képletekben R jelenítése heterocikfikus csoporttal helyettesített rövidszénláncú allkil-csopart, kívánt esetben egy vagy több halogénnel helyettesített aromás vagy he-25 terociklikus csoport, R1

jelentése rövidsaénláncú alkil-csoport és X jelentése halogén. Eljárásunk szerint a 6-APS-trialkilszilil-észtert hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószerben, pl. metólénkloridban, diklóretánban, kloro-30 formban, tetrahidrofuránban állítjuk elő erős 160475