160411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,9,21-trihalogén-pregnánok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. X. 01. (SCHE—246) Német Szövetségi Köztársaság-ibeli elsőbbsége: 1'968. X. 02. (P 18 01 390.6) Közzététel napja: 1971. IX. 08. Megjelent: 1973. VI. 30. 160411 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/30; C 07 c 169/32; C 07 c 169/34 Feltalálók: Dr. Kerb Ulrich vegyész, Dr. Kolb Karl Heinz vegyész, Dr. Klink Günter vegyész, Nyugat-Berlin Tulajdonos: SCHERING AG. cég, Nyugat-Berlin és Bergkamen, (utóbbi a Német Szövetségi Köztársaságban) Eljárás 6,9,21-trihalogén-pregnánok előállítására 1 A találmány eljárás az (I) általános képletű új 6,9,21-trahalogén-szteroidok előállítására. A képletben X fluor-, klór- .vagy ibrómatomot jelent és Y jelentése klór- vagy fluoratom. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I képletű 6,9,21-trilhalogén^zteroidokat, hogy egy II általános képletű — amely képletben Y jelentése a fenti — kiindulási szteroid 9,11-helyzetű ikettőskötésére HOX' általános képletű — ahol X' klór- vagy brómatomot jelent — hipahalogénessavat addieionáltatunk, és ha az előállítani kívánt termékben X fluoratomot jelent, a 9öHklór-, ill. Qa-bróm-ll'/Miidroxivegyületet 9,11-epoxiddá alakítjuk, majd az epoxid-gyűrűt fluorhidrogénnel felnyitjuk. A hipohalogénessavnak a II általános képletű vegyület 9,11-helyzetű kettőskötésére való rákapcsolása az ilyen célra általánosan ismert niódszerekkel történik. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 9,114ielyzetű kettőskötést olyan reagensekkel kezeljük, amelyek az átalakulás során BOX' általános képletű hipahalogénessavat tesznek szabaddá. Ilyen vegyületek pl. a dibróm-dimetil-Hhidantoin, az N—X'-acilamidok, különösen az N-bróm- (ill. klór-) acetamid, valamint az N—X'-acilimidek, különösen az N-bróm- i(ill. klór-) szukeinimid. Ha az előállítani kívánt 6,9,21^trihalogén-szteroidok 9a--fluor-vegyülhetek, akkor az HOX'-sav-10 15 20 25 nak a 9,líl-helyizetű kettőskötésre való rákapcsolása után a 9a-bróm- (ill. klór-) 11/?—OH-csoportot 9,11-oxido-gyűrűvé zárjuk, pl. bázikus reagensekkel, így NaOH^val, KOH-val, káliumkarbonáttal, káliumacetáttal, piridinnel és hasonló anyagokkal, előnyösen megnövelt reakcióhőmérsékleten végzett kezelés útján, majd a 9,11-oxido-gyűrűt fluoirhidrogénnel ll'/?-OH-9ícM:luor-€Soporttá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű új 6,9,211-trihalogénszteroidok kitűnő gyulladásgátló hatással tűnnek ki, amit az alábbi táblázatban a találmány szerinti fitanfluor-i9ia,21-eLiklór-l l^idroxi-lßa-metil-l ,4--pregnadién^3,20-dion (b) példáján mutatunk be az ismert 6a-<fluar-l l!/?,2il-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,2,0-dion (a) példáján. A hatás intenzitásának vizsgálatát az ismert vazokonstrikeiós próbával egészséges, 18—38 év közötti férfi kísérleti személyeken folytattuk le, ahol a csekély, közepes és nagyfokú vazokonstrikciós hatást 0 és 1010 közötti számokkal értékeltük. A hatóanyagot víz-olajkenőcsalapban adagoltuk 0,iOil%, 0,001% és 0,0001% koncentrációkban. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti i6,:9,2il-trihalogén-szteroidok az 30 ismert a) anyaggal szemben valamennyi dózis-160411