160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VII. 11. (IA—625) Japán elsőbbségei: 1969. VIII. 14. (63 868/69), 1970. IH. 16. (22 153/70) Közzététel napja: 1971. VII. 29. Megjelent: 1973. II. 28. 160129 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 ^lwiíiifiuíÜ«»^ Feltalálók: Murakami Masuo vegyész, Tokió, Isaka Ichiro vegyész, Tokió, Takahashi Kozo vegyész, Tokió, Kashlwagi Teruya vegyész, Saitama, Nakano Kohzi vegyész, Saitama, Kaw.ahara Norio vegyész, Tokió, Koda Akio vegyész, Tokió, Murakami Keisuke vegyész, Tokió, Numasaki Yosoh vegyész, Saitaima, Japán Tulajdonos: Yamanouchi Pharmaceutical CO. LTD., Tokió, Japán Eljárás ampicillin előállítására A találmány tárgya új eljárás ampicillin előállítására. A találmány szerinti eljárás során a természetes penicillin és 3,ö-di-tere,butil-hidroxi-benziWialogenid reakciójával előállított 3,5--di-terc.butil-4nhidroxibenzil-penicillinésztert 5 foszforhalogeniddel reagáltatjuk, a kapott iminohalogenid-vegyületet rövidszénláncú alkohollal kezeljük, a kapott iminoéter-származékot fenilgMeilklorid-túdrokloriddal reagáltatjuk, és az így kapott 6-[D/—/—/-«^aminafen'laoetamido]- 10 -penicillánsav-3',i5'-di-terc.butil-4'-ihidroxibenzilésztert (amelyet a továbbiakban «-.aminobenzilpenicillin-3',5'-di-terc.butil-4'Hhidroxilbenzilésztennek nevezünk) gyengén bázikus anyaggal kezeljük. 15 Az ampicillin ún. szintetikus penicillin-származék, amely a gyógyászatban orális úton beadható antibiotikumként használható feL Már ismert volt néhány eljárás az amoieil- 20 lin ipari előállítására. Az egyik ismert el'arás szerint a természetes penicillin 6-helyzetéihez kapcsolódó amino-csoporton levő acil-csoportot biológiai úton lehasítják, és a kapott 6^amino-penicillánsavat reakcióképes fenilglicin-szárma- 25 zékkal, pl. fenilglicilklorid-'hidrokloriddal reagáltatják (1 332 557 sz. francia szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy közbenső termékként 6-amino-penicillánsavat használ fel, amely az ipari szintézis során igen sok nehézséget 3 o okoz. A ö^amino-penieillánsav nehezen kezelhető, szerves oldószerekben nem oldódik, csak igen nehezen acilezhető, és a reagálatlan 6--amino-penieillánsaiv csak bonyolult módszerékkel választható el a terméktől. Egyéb szintetikus penicillán-szánmazékok előállítására ismert az az eljárás, amelynek során a karbonsav-csoporton enyhe körülmények között, a penicillin /J-laktám-gyűrűjének károsodása nélkül lehasítható védőcsoportot hordozó természetes penicillin-észtert biológiai vagy kémiai úton dezacileznek, a kapott termékbe acilezéssel fenilglicil-csoportot visznek be, majd az észter-kötést biológiai vagy kémiai úton hasít ják (634.374, 684.288 és 7,101.202 sz. belga szabadalmi leírások, 1,076.027 sz. francia szabadalmi leírás). Ezek az eljárások ugyan nem alkalmaznak 6--aminopenicillánsav közbenső terméket, a természetes penicillin biológiai dezacilezése során azonban egyéb nehézségek lépnek fel. Ezek a következők: (1) a dezaciiezéshez felhasznált enzim penicillinázt is tartalmaz, amely a penicillin /?-laktárcHgyűrűjét bontja; (2) az enzimet állandóan aktív állapotban kell tartani; (3) a reakciót híg vizes oldatban kell végrehajtani; (4) a reakció viszonylag (hosszú idő elteltével válik teljessé. 160129
