160118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI IE ÍRÁS 160118 Bejelentés napja: 1969. VII. 15. (HO—1196) Svájci elsőbbsége: 1968, VII. 25. (11 170/68) I Közzététel napja: 1971. VIII. 08. Megjelent: 1973. III. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 Feltalálók: Tulajdonos: Walser Armin vegyész, Wast Caldwell, N. J., Amerikai Egyesült Államok, F. Hoffmann-La Roche et CO. Hellerbach Joseph vegyész, Basel, Svájc Aktiengesellschaft cég, Basel, Svájc Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-származékok előállítására Az irodalomból több eljárás ismeretes (I) általános képletű 7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4-benzoazepin-származékok előállítására [lásd. 3 322 75'3 és 3 243 427 sz. USA szabadalom; J. Org. Chem. 30, 1308 (1965) és J. Org. Chem. 28. 2456 (1963)]. A fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárások segítségével azonban a kívánt vegyületek nagyon rossz kitermeléssel állíthatók elő. Ezenkívül valamennyi eljárásváltozattal elsősorban 7--klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin állítható elő, mely kívánt esetben metilezéssel alakítható a megfelelő l-metil-származékká. Az utóbbi reakció mindössze 25%-os kitermeléssel végezhető el. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárás a 7-klór~2.3-dihidro-5-fenil-TlH-l,4-benzodiazepint és a megfelelő 1-metil-származékot egyaránt lényegesen jobb kitermeléssel szolgáltatja. Találmányunk tárgya új eljárás (I) általános képletű benzodiazepin^származékok és savaddiciós sóik előállítására (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom). A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése hidrogénatom vagy acil-gyök) erős bázissal vagy — amennyiben R3 hidrogénatom — erős bázissal, valamely izocianáttal vagy valamely karbodümiddel kezelünk és kívánt esetben a kapott teirméket savaddiciós sóvá alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás elő-5 nyös foganatosítási módja szerint 7-klór-2,3,4,5--tetrahidro-4-hidroxi-l^metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint dehidratálunk vagy a megfelelő O-acetil-származékot dezaeilezzük 10 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot stb), alkáliföldfémhidroxidokat (pl. kálciumhidroxidot, ötb.), alkoholátokat (pl. 15 nátriummetilátot, nátrium-terc. butilátot stb), alkálifémhidrideket (pl. litiumhidridet, nátriumhidridet stb), alkáliföldfémhidrideket, alkálifémamidokat (pl. nátriumamidot), kvatemer bázisokat (pl. tetrametilammóniumhidroxidot stb) 20 és erős bázikus ioncserélőket alkalmazhatunk, Karbodiimidként pl. diciklohexilkarbodiimidet és hasonló vegyületeket használhatunk. Dehidratálásra alkalmas izocianátként pl. fenilizocianátot és hasonló vegyületeket alkalmazha-23 tunk. A (II) képletű vegyületek dehidratálását ill. dezacilezését célszerűen szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. alkoholokat (pl. kis 30 szénatomszámú alkanolokat, pl. metanolt, eta-160118