160087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléntetraciklinészter-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VIII. 06. (FA—873) Olaszországi elsőbbsége: 1969. VIII. 08. (20'89-9 A/69) Közzététel napja: 1971. IX. 08. Megjelent: 1973. I. 31. 160087 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/19 l Feltalálók: Bernardi Luigii szakmérnök, De Gastiglione Roberto vegyész, Colonna Vincenzo szakmérnök, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia, Milánó, Olaszország Eljárás metilémtetraciklinésztei - származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új metiléntetraciklinészter-száríniazékok, és gyógyászatilag elviselhető, nem-toxikus savakkal képezett addíciós sóik előállítására. A találmány szerint előállítható, értékes baktériumgátló hatással rendelkező vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol R jelentése 1—10 szénatomos szerves acilcsoport, és X jelentése hidrogénatom, klór atom vagy br ám atom. Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén jól felszívódnak, és a tetraciklin-rezisztens mikroorganizmus törzsekikel szemben is antibiotikus hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű, új észtereket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű, szabad lla-klór-S-dezmetil-6--dezoxi-6-metilén-5-ihidroxi-tetraciklinJbázisokal: vagy sóikat •— ahol X jelentése a fent megadott: —- metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy fluorhidrogénsav jelenlétében, 20—70 °C-on, 2—20 órán át 1—10 szénatomos szerves savakkal reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletű észterek — ahol R és X jelentése a fent megadott — klóratomját reduktív úton lehasítjuk. A redukciót savas közegben cinkkel, továbbá nátrium- vagy káliumhidrogénszulfittal, vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük. A (III) általános képletű vegyületeket a 2 030 798 lajstromszámú Német Szövetségi Köztársaság-beli Offenlegungsschriftben leírt módon állítjuk elő. 5 Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióegyenlet írja le. Az (I) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. Egyes ve-10 gyületek a tetraciklin-rezisztens mikroorganizmustörzsek ellen is hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén jól felszívódnak, és magasabb koncentrációban jelennek meg a vérben, mint a rokonszerkezetű 15 metaciklin (vagy: 6-dezmetil-6-dezoxi-8-meti]én-5-hidroxi-tetraciklin). Az (I) általános képletű vegyületek tetraciklin-rezisztens mikroorganizimustörzsekre gyako-20 rolt hatását in vitro kísérletben határoztuk meg. összehasonlító anyagként metaciklint használtunk. Az 1. táblázatban az in vitro körülmények 25 között meghatározott minimális gátló koncentráció-értékeket (MGK) foglaljuk össze. A minimális gátló koncentráció azt a legkisebb, ,ag/mlben kifejezett hatóanyagkoncentrációt jelenti, amely a vizsgált mikroorganizmus kifejlődését 30 teljes mértékben meggátolja. 160087