160073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 2',3'-didexoxi-3'-fluor-pirimidin-nukleozidok előállítására
MAGTAR 1 SZABADALMI 160073 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JfÉll Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/52 w3 Bejelentés napja: 1969. XII. 17. (DE—696) ^w Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1968, XII. 20. (WP 12 p/136 866) ''<4^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1971. IX. 08. # HIVATAL Megjelent: 1972. XII. 30. * ' FeMalálók: Dr. Etzold Gerhard vegyese, Hintsohe Rainer vegyész. Dr. Langen Peter biológus, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: Deutsche Akademie der' Wissenschaften zu Berlin, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás citosztatikus hatású 2',3'-didezoxi--3'-fluor-|ttrimidin-ni|isleoziclol£ előállítására 1 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlétű citosztatikus hatású 2',3'-didezoxi-3'-fluorpirimidin-nukleozidok előállítására, ahol R 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent. Ilyen összetételű 2',3'-didezoxi-nukleozidjokat 5 eddig még nem állítottak elő. Fluortartalmú cukor-komponenssel rendelkező nukleozidok előállítására elvileg két lehetőség van: a) reaktív fluot-cukor-származék és pirimidin- 10 vagy purinbázis kondenzációja [H. M. KISSMAN és M. J. Weiss, J. Amer. Chem. Soc. 80. 5559 (1958) és J. A. Wright és N. F. TAYLOR, Carbohydr. Res, 6, 347 (1968)]. b) fluor bevitele az érintetlen nukleozidba 15 (P. LANGEN és G. KOWOLLIK, Europ. J. Biochemistry 6, 344 (1968), J. F. CODINGTON, I. L. DOERR és J. J. FOX, J. org. Chemistry 29, 558 (1964), és R. J. CUSHIEY, J. F. CODINGTON és J. J. FOX, Canadian J. Chem. 46, 1131 (1968). 20 Az a) eljárással eddig csak néhány 5'-dezoxi-5'-fluor- és 3'-dezoxi-3'-fluor-nukleozidot állítottak elő, amelyek a 2'-szénatomjukon OH-csoportot viselnek. 25 A b) eljárással eddig az alábbi vegyületeKet állították elő: 5'-dezoxi-5'-fluor-nukleozidokat 5'-0-szulfonil-származékok és fluoridok reakciója után, 2'-dezoxi-2'-fluor-nukleozidokat ciklonukleozidok H2 F 2 -daI történő hasítása útján és 30 egy 2'-dezoxi-2'-fluor- ill. 3'-dezoxi-3'-fluorszármazékot a megfelelő 2',3'-epoxidból. A 2',3'-didezoxi-3'-fluor-nukleozidok előállítása szempontjából az a) eljárásnak az a hátránya, hogy a 2^helyzetű OH-csoportot nélkülöző 2-dezoxioukorból az OH-csoport irányító hatása hiányában mindig anomer nukleozidok keverékei keletkeznek, amelyek elválasztása és konfiguráció szerinti rendezése jelentős nehézségekkel jár. Á b) eljárás szerinti reakciók közül a O-szulfonil-csoport fluoridra való kicserélése a szekunder szénatom kis reakcióképessége miatt nem alkalmas 2',3'^didezoxi-3'-fluor-nukleozidok előállítására, de használhatatlannak bizonyult erre a célra a 2',3'-epoxidok hasítása is. Az érintetlen nukleozidba H2F2-dal, ciklonukleozid-hasítás útján történő fluorbevitel eddig csak a 2'-hidroxipirimidin-nukleozidok 02 ,2'-oiklo-származékainál bizonyult sikeresnek, mivel az említett vegyületek N-glikozidos kötése a 2'-dezoxi-nukleozidok ill. származékaik N-glikozidos kötésével ellentétben savval szemben ellenálló. A találmány célja egyszerű eljárás kidolgozása az eddig ismeretlen (I) általános képletű 2', 3'-didezoxi-3'-fluor-pirimidin-nukleozidok előállítására. A kitűzött célt úgy érjük el, hogy egy (II) általános képletű, a 3'-helyzetű hidroxil-csoport oxigénatomján szubsztituált pirimidin-nukleozi-160073
