160028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható sztroidszármazékok előállítására

MAGYAR i EPKÖZTÄK.S ASAG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. IX. 23. (AE—-305) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbségei: 1968. IX. 23. (WP 12 o/134 924), 1969. II. 07. (WP 12 o/137 722) Közzététel napja: 1971. VII. 29. Megjelent: 1972. XII. 30. 160028 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02; C 07 c 173/04 y^mtm^, U„iM ^Ss^/'/íldPRl \ */ Feltalálók: Dr. Megges Rudolf oki. vegyész, Berlin-Buch, Franke Renate vegyészmérnök, Berlin, Dr. Streckenbach Barbara oki. vegyész, Berlin-Buch, Dr. Schmidt Hans-Jörg oki. vegyész, Drezda, Prof. Dr. Repke Kurt biokémikus, Berlin-Buch, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneimittelwerk Dresden cég, Drezda, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás szívre ható szteroidszármazékok előállítására A találmány tárgya eljárás szívre ható szteroidok, például digitoxin, gitoxin, gitoxigenin, lanatozid B, purpureaglikozid B, digoxin, lanatozid C, dezacetillanatozid C, sztrofantidin, sztrofantidol, ouabain, lanatozid A, dezacetil-la- 5 natozid A, dezacetil-lanatozid A, 7/?-OH-digitoxigenin, 16-epi-gitoxin, sztrof antin, helvetikozid, konvallatoxin, sztrofantol, cimarol, helvetikozol, konvallatoxol, proszcillaridin acil-származékainak előállítására szelektív acilezés útján, io A szívre ható szteroidok molekuláiban több olyan hidroxil-csoport van, amely reakcióképes savszármazékokkal acilezhető, (Pl. 47 610. sz. NDK szabadalmi leírás, 1 063 160. sz. NSZK köz- 15 zétételi irat). Ily módon azonban a szívre ható szteroidok elméletileg lehetséges acil-származékainak csak egy kis része állítható elő. A hidroxil-csoportok reaktivitása és sztérikus helyzete miatt az acil-csoportok belépési sorrendje olyan 20 mértékben meg van kötve, hogy azt a reakciókörülmények megváltoztatásával alig lehet befolyásolni, így a'gitoxin és az ecetsavanhidrid (mólarány 1:80) reakciója során 22 °C-on 10 perc alatt túlnyomórészt /?-acetil-származék keletke- 25 zik. 1 óra múlva a /3,16-diacetil-származék a főtermék, 8 óra múlva az a,/?,16-triacetát, míg 21 óra múlva a,ß,y,16- és a,/?,(5,16-tetraacetát körülbelül egyenlő arányú keverékéből álló reakciótermék keletkezik. 3G A 47 610. sz. NDK szabadalmi leírásból végül ismeretes az is, hogy a gitoxin ecetsavanhidriddel 1 órás forralás után teljesen acetileződik. Közvetlen acitelezéssel tehát az elméletileg lehetséges 31-féle acetilgitoxin közül jelentős mennyiségben mindössze hatot lehet előállítani. A többi csak igen csekély mennyiségben vagy egyáltalán nem keletkezik. A szívre ható szteroidok tetraacetát-boráttal való reakciója az 58 507. sz. NDK szabadalmi leírásból ismeretes. A szívre ható szteroidok az említett reakció során 1 vagy 2 bórtartalmú, ismeretlen szerkezetű származékká alakulnak át, vagyis a bórtartalmú csoportok ismeretlen helyen épülnek be a molekulába. A találmány célja, hogy eljárást biztosítson szívre ható szteroidok szelektív acilezésére és lehetővé tegye az eddig egyáltalán nem vagy csak igen nehezen hozzáférhető acil-származékok előállítását. A találmány szerint a szívre ható szteroidokat reakcióképes bór- vagy arzénoxisavakkal illetve azok származékaival reagáltatjuk, és a keletkezett észtereket önmagában ismert módon részlegesén vagy teljesen acilezzük, azután a bórvagy arzén-tartalmú csoportokat lehasítjuk. A szívre ható szteroidokat, például a gitoxint, digitoxint, digoxint, lanatozid B-t vagy az ouabaint 5:1 és 1:10 közötti mólarányban 0 és 160028