159517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nortropin-sorozatbeli vegyületek előállítására

MAGVAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALM LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. VIII. 03. (BO—1146) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1967. VIII. 04. (P 16 70 258.2) •Közzététel napja: 1971. VI. 04. Megjelent: 1972. VII. 30. 159517 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/06 Feltalálók: Dr. Banholzer Rolf vegyész, Dr. Heuisner Alex vegyész, Dr. Schulz Werner vegyész, Dr. Sirrenberg Walther vegyész, Dr. Walther Gerhard vegyész, Prof. Dr. Zeile Karl vegyész, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaiság Eljárás nortropin-sorozatbeli vegyületeik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás norsakopolamm, noratropin, norhioszciamin és nortropinon, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására N^alkil N—COC1 COC1, A találmány szerinti eljárás a következő részképletekkel ábrázolt reakciósorozat szerint hajtható végre: H9

0 NH + alkil—Cl + C02

+ HCl (alkil = előnyösen 1—.3 szénatomos alkilcsoport). 10 Részleteiben az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: A kiindulási anyagokat az esetleg jelenlevő hidroxilcsoportoknak hidrolitikusan lehasítható csoportokkal, előnyösen kevés szénatomos acilcsoportokikal való megvédése 15 után iners vízmentes közegben, például benzolban, tokióiban, xilolban vagy éterben, amelyekben a végtermékek oldhatatlanok, vagy például ímetilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, amelyekben a végtermékek oldhatók, 20 foszgénnel vagy difoszgénnel reagáltatjuk. A dezalikilezést előnyösen szolbahőmérsékleten végezzük, de alacsonyabb hőmérsékleten is végrehajtható, melegen viszont zavaró mellékreakciók folynak le. 25 Az első eljárási lépésben NHkarboxiklórvegyületek keletkeznek, ezek elkülöníthetők, viszonylag állandók, és jól átkristályosíthatók. A hidrolízis céljára azonban nem szükséges a nyers N-ikarboxiklórvegyületeket megtisztítani, so az oldószer ledesztillálása után visszamaradó nyerstermék közvetlenül is felhasználható. A hidrolízist vízzel végezzük, adott esetben melegítés közben. Az esetleg jelenlevő védőcsoportok a hidrolízis során vagy utána lehasíthatok. Ezután az oldatot meglúgosítjuk, és a szekunder amint extraháljuk. A találmány szerinti eljárással készült bázisok utóbb kívánság esetén átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a megfelelő N-metilszármazékok csekély mennyiségiben előforduló kísérőiként a természetiből ismertek. A nortropinont sikerült szintetikusan előállítani Robinson—Schoeplf-kondenzációval szukcinaldehidból, ammóniából és acetonkarbonsav-, bál [iGhem. Abstr. 56, 10093a (19612)]. Ez a módszer azonban gyakorlatilag nem alkalmazható a tropánsorozat bonyolultabb vegyületeinek előállítására. 159517