158572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilezett lizergsav-amidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1968. IX. 24. (GO—1066) 158572 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 iéwrtír Közzététel napja: 1970. IX. 28. Megjelent: 1971. X. 30. '»J|J<M% Feltalálók: Magóné Karácsony Erzsébet oki. vegyész. Balogh Tibor oki. vegyészmérnök, Dr. Borsy József orvos, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eijárás alMiezett lizergsav-amidok előállítására i A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos alkilezett lizergsavaniidok előállítására. A lizergsav-származékok egyre fontosabb szerepet töltenek be a gyógyászatban allkalmazotl anyagok között. Kezdetben csak a természetben található és izolálási műveletekkel kinyerhető lizergsavszármazékokat használták fel, melyek mind savamid-típusú vegyületek. Ma egyre több új félszintetikus származékot állítanak elő. Ezek alapanyagát a növényi anyagokból kinyert, vagy pedig fermentációs úton előállított d-lizergsav-vegyületek szolgáltatják. A legértékesebb farmakológiai és klinikai hatást a lizergsavnak aminokkal és aminoalkobokMcal képezett vegyületei mutatják. Az irodalomban közölt adatok szerint a lizergsav-amidoalkolhol-wiegyületek sok . esetben káros központi idegrendszeri hatása csökkenthető vagy teljesen .megszüntethető, ha a lizergsav indol-gyűrűgénefc nitrogénjét alkilezzük {Hofmann A., Pharmazeutische Ztg. 40, 1371 (1965)]. Több módszer ismeretes a lizergsav^amidok félszintetikus előállítására. A legismertebb eljárásnál ' lizergsav-azidot kapcsolunk aminoalkoholokkal (A. Stoll,' A. Hof mann:. Helv. Ohim. Acta 26, 922, 944 (1943); 1:219 492 számú német szabadalom). Másik ismert eljárás szerint a lizergsavat vagy bázikus sóját kéntrioxiddal 10 15 20 vegyesanhidriddé alakítják és azt kapcsolják különböző primer vagy szekunder aminokkal, illetve aminoalkoholokkal (1 040 560 számú német szabadalom). A 2 736 728 számú amerikai szabadalom szerint lizergsavat trifluoreeetsav jelenlétében kapcsolnak aminoalkoholokkal. A 216 679 számú osztrák szabadalomban leírt eljárás szerint aromás vagy alifás karbodiimidok segítségével végzik a kapcsolást. Egy további eljárás szerint a lizergsavból savkloridot készítenek és ezzel acilezik az aminokat és amino alkoholokat (150 425 és 151 847 számú magyar szabadalom). E szintézis-utak hátránya, hogy mindegyik reakció igen alacsony hozammal (20—50%) vitelezhető csak ki, és a reakció során több nem kívánatos melléktermék (pl. izolizergsav-és racém liziergsav-származék) is képződik, melyektől rendkívül nehéz a hasznos terméket elválasztani. A lizergsav és diMdroilzergsav indol-nitrogénjjének alkilezésére számos eljárás ismeretes. Ezek pl. dimietilszulfát-nalkálifém, alkilhaloge-25 nlS-nátriuimihidrid, alfcilhalogenid-alkálifém, alkilhalogenid^alkália'mid-amniónia rendszerben végzik az alkiiezést (F. Troxler, A. Hofmann: Helv. Öhim. Acta 40, 1701 (1957); 988 001 számú angol szabadalom). Az alkilezési reakciók 30 mind nagyon alacsony termeléssel mennek 158572