158443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2,4 diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil-)-pirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEIRAS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. I. 27. (GO—108'3) Közzététel napja: 1970. VII. 24. Megjelent: 1971. VIII. 31. 158443 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/42 Feltalálók: Dr. Kasztreiner Endre vegyész, 49%, Dr. Vargha László vegyész, 16%, Dr. Szilágyi Géza vegyész, 20%, Mészáros Lászlóné vegyész, 15%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Ihtézet, Budapest Eljárás a 24-diamino-5-(3^4^5^-,trimetoxibemziI-)-pirimid[in előállítására Ismeretes, hogy az I képletű vegyület antibakteriális [B. Roth és munkatársai, J. Med. Pharm. Cham. 5, 1103 (1962)] és szulfonamidpotenicírozó [S. R. M. Bushby ésG. M. Hrtchings, Brit. J. Pharm. Chem. 33, 72 (1968)] ihatású anyag, melyet terápiásán is alkalmaznak. Az irodalomban ismertetett eljárások szerint az I képletű vegyület lényegében három úton állítható elő: a) Az egyik eljárás szerint (875 562 sz. angol szabadalom) a 3,4,5-trimetoxi-ifahéjsavat észterezilk, majd az észtert hidrogénezéssel /?~3,4,5--trimetoxifenil-propionsav-észterré alakítják. E vegyületet az oHszénatomon hangyasavetilészterrel nátriumnaftalin jelenlétében forcnilezik, a kapott a-nformil-i^-(3,4,5-trimetoxiifenil)-propionsavetil észtert guani dinnel kondenzáljak, az így kapott 2-amino-4-lhidroxi-5-(3',4',5'-tri'metoxifoenzil)-pirimidint foszforoxikloriddal kezelik, így 4-klórwvegyületet kapnak, s ezt ammóniával reagáltatva jutnak el az I képletű vegyülethez. b) Egy másik eljárás értelmében (957 797 sz. angol szabadalom) a 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet /?-etoxipropionitrillel kondenzálják, majd a kapott a^(3,4,!5-tnimetoxi-Jbenzál)-^-etoxi-propionitrilt guanidinnel reagáltatják. így 24,4% hozammal kapják az I képletű vegyületet. Hasonló módon járnak el a 6 514 178 sz. holland 10 15 20 25 30 szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint is, azzal a különbséggel, hogy a 957 797 sz. angol szabadalom szerinti köztiterméket, az a-(3,4,5-trimetoxi4»enzál)^/^etoxi-propionitrilt előbb nátriumalkoiholát jelenlétében izomerizálják, majd alkohol addíció folytán kapják a 3,4,5-triimetoxÍHbenzil^ciánaoetaldéhid-dialkilacetált és e vegyületet guanidinnel reagáltatják. Így 38,0% hozammal jutnak el az I képletű vegyülethez. c) a harmadik eljárás szerint (6 615 287 sz. holland szabadalmi bejelentés) a 3,4,5-trimetoxi-benzaidehidet ciánaoetaldehid-dialkil-acetállal kondenzálják, a kapott 3,4,'5-trimetoxi-benzál-ciánacetaldehi'd-dialkilacetált 3,4,5-trimetoxi-benzil-ciánaoetaldethid-dialkilacetállá hidrogénezik, és ezt guanidinnel reagáltatva jutnak el az I képletű vegyülethez. Ezen eljárások hátrányai a következők: Az a) eljárás legnagyobb hátránya, hogy a végtermiéket hat lépésben kapjak, s ha figyelembe vesszük, hogy a kiindulási anyagként használt 3,4,5-trimetoxi-fahéjsav is kétlépéses szintézis eredménye (a 3,4,5-trimetoxiJ

benzoesavkloridot Rosenmund-redüfccióval 3,4,5-trirnetoxi-lbenzaldehiddé alakítják, majd e vegyületet malönsawal Knoevenagel-reakcióba vi-158443