158305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono- és diaciljosamicinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VII. 01. (PA—1014) Közzététel napja: 1970. VII. 24. Megjelent: 1971. VII. 10. 158305 Nemzetközi osztályozás: C 07 g 11/00 I :•;.•; , Feltalálók: Osonó Takashi vegyész, Moriyama Kiruko vegyész, Murakami Keisuke vegyész, Umezawa Hamao vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Yamanouchi Pharmaceutical CO. LTD., Tokió, Japán Eljárás n\ono- és diaciljosamicinek előállítására A jelen találmány keserű íztől mentes acil-josamicinekre, amelyekben a josamicin két szekunder hidroxil-csoportja közül legalább az egyik acilezve van, és az ezek előállítására irányuló eljárásra vonatkozik. A josamicin anti- 5 biotikum, a makrolid antibiotikumokra jellegzetes tulajdonságokkal rendelkezik, a Japánban talajból izolált Streptomyces narbonensis var. josamyeeticus tenyésztésével állítják elő. A josamicinre már engedélyezték a 782 571 ljsz. ka- \Q nadai és a M 4385 ljsz. francia szabadalmat. Bár a josamicin kémiai összetétele még nem tisztázott, azt már igzolták, hogy a josamicinmolekula egy tercier .hidroxil^csoportot, két 15 szekunder hidroxil-csoportot és egy acetoxicsoportot tartalmaz. A josamicin hasznos gyógyszer gram-pozitív baktériumok által kiváltott fertőzések kezelésére. A josamicin íze azonban nagyon keserű: ez nehézséget jelent a per orális 20 beadás szempontjából. Ha a josamicint orálisan, például tabletta-alakban adjuk be, a tablettákat a keserű íz elfedésére cukorral vagy zselatinnal kell bevonnunk. Sok munkát igénylő kísérletezés után azt ta- 25 láltuk, hogy a josamicin keserű íze acilezéssel megszüntethető. Pontosabban azt találtuk, hogy ha a josamicint egy szerves 'karbonsavval vagy acilező ágensként ennék reakcióképes származékával reagáltatjuk, csak a josamicin szekun- 30 der hidroxil-csoport jai acileződnek; ha a josamicin acilezését körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű acilező ágens felhasználásával hajtjuk végre, monoacetilezett josamicint kapunk (a továbbiakban ezt a vegyületet „monoacil-josamicin-1-nek" fogjuk nevezni); ha az acilezést bázikus reakciókörülmények között hajtjuk végre több, mint kétszeres, mennyiségű acilező ágens alkalmazásával, diacilezett josaminist kapunk; ha az így ölőállított diacil-josamicint hidrolizáljuk, egy másik monoacilezett josamicint kapunk, amely a monoacil-josamicin-1-től az acilezett hidroxil-csoport helyzetét tekintve különbözik (a továbbiakban ezt a vegyületet „monoacil-josamiein-2-nek" fogjuk nevezni), és hogy valamennyi ilyen acilezett vegyület keserű íztől mentes. A monoacil-josamiein-l és monoacil-josamicin-2 között az acilezett hidroxil-csoport helyzetében fennálló különbséget ezek fizikai tulajdonságaival bizonyítottuk. Például a monoacetil-josamicin olvadáspontja 182—183 C° és ígérteké (vékonyréteg-kromatográfiával) 0,50, míg a monoacetil-josamicin^ olvadáspontja 128— 131 C° és R/-órtéke 0,58. Kevert mintában olvadáspont-depressziót mutat (a josamicin R/értéke ugyanebben a rendszerben 0,46). Az acetil-csoport kvantitatív meghatározásával igazoltuk, hogy mindkét vegyület monoacetil-josamicin. 158305