158067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-isoxazolidinon előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 158067 jÉfL Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/12, 85/06 ;^P Bejelentés napja: 1968. XII. 12, (Cl—843) í A íswvtár j ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. VI. 06. Megjelent: 1971. IV. 01. í A íswvtár j Feltalálók: Tulajdonos: Lugosy György vegyészmérnök, 30%, Felsőgöd, Bakonyi Mária vegyész- CHINOIN Gyógyszer- és mérnök, 30%, Budapest, Garamszegi Ferenc vegyészmérnök 10%, Buda- Vegyészeti Termékek Gyára R.T., pest, Prostyák Tibor vegyésztechnikus, 8%, Budapest, Vigh László Budapest vegyésztechnikus, 8%, Budapest, Fleiner Júlia laboráns, 7%, Budapest, Péter Anna technikus, 7%, Budapest Eljárás 4-amino-3-isoxazolidinon előállítására 1 A D-4-amino-3-isoxazolidinon elterjedten használt TBC elleni gyógyszer. Előállítása fermentátív vagy szintetikus úton történbet. A vegyület első szintézisét Stammer és tsai írták le [J. Am. Cheni. Soe. 77. (1955) 2346]. A DL-szerint^metilésztert etil4mino-jbenzoáttal 4-^arbmetoxi-2Jf!erul-2-oxaziolinná, ezt hidroxilaminnal a megfelelő hidroxánsawá alakítják, mely sósavval c£-(benzanaiido^/?-&(lór-propion-íhidrioxánsavat eredményez. Ezt alkáliákkal 4-•Jbenzaimido-3-isoxazdldinanná ciklizálják, melyből a benzoil-esoportot sósavas alkolhdllal 'távolítják el, miiközben az isoxazol-gyűrű felkiyílik és az a-ammon/3-ammoxi-propionsavészter keletkezik. Alkáliák hatására az amlnoxi-szárimazék azonnal a 4-amino-3-Laoxia2olidinonina ciklizál. Ez az eljiárás komplikált, ipari célra kevéssé alkalmas és ezért egyre tölbb szabadalmi leírás és irodalmi közlemény jelenik meg újabb szintézisekről. Például: iHoffmann-La Roche szabadalmai; NSzK 1 044 086 melynek értelmében /^helyzetben anionnal helyettesített a-aminosavbol foszgénnel reagáltatva a megfelelő 2,5-Dioxooxazolidin vegyületet nyerik, melyből a megfellelő iaJamino-hidroxámsav ciklizáMsával jutnák el a végtermékhez; NSzK 1 045 406 a^amino^jS-klór-propionsavbóil kiindulva, oc-halogénacetaimmo^-Mórpirapionsavon, majd cHhalogóniaoeta!mido-/?Hklór-propio-hidroxámsiavon kerésztül összesen 6 lépésben jut el a végtermékhez. Smrt és tsiai magyar szab. 145 791, Collection 5 of Czechoslovak Chemical Communications (1957) 22 262—273, szerdn-észterből az etiflénimin-karlbonsav észteren, majd etiMmimin-ihidroxámsiavon keresztül jutnak el a 4-amino-3-<izoxazolidinon vegyühethez összesen 4 lépés-10 ben, Plattner és tsai, Rodhetkow és tsai Doklady Akad. Nauk SSSR. illlil 813^4 (1956), 109, 950—3 (1956), Zhur Obsicihei Khim. 28 3013— 19 (1958) a^diklórpropiionsav^észterből kiindulva, yj-aminoxi-alanin-észtier'en keresztül jut 15 el a keresett végtermékhez. Holly és Stasmmer. USA szab. 2. 840 565 Bretsűhneider és tsa Moniath 89 625—7 (1958), Runge USA szab: 2 794 022, Khomutov és tsai szovjet szab. 163 621 és 163 622, Carrara USA szab. 2 929 836, 20 valamint japán szab. 7476 (60) és francia szab. 393 658. Valamennyi irodaimii eljárás közül leghaladottaífabmak tekinthető az az eljárás, melyben szerinalkilészitereket fclócalanilészterekké alakítanak, majd ezeket alkalikus közegben hi-25 degen (0 C° alatt) Mdroxilaiminnal reagáltatva 4-4amino-3-isoxazolidinon kapnak. [1 044 087 sz. NSzK, 856 393 sz. brit, 145 107 sz. magyar szabadalmi leírások, Helv. Ghim. Acta 40 (1957) 1531]. 30 Az eljárást az alábbi képlletsor szemlélteti: 158067
