157761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicilamin-acilszármazékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. VIII. 03. (Pl—297) Jugoszláviai elsőbbsége: 1967. VIII. 03. (P 1541/67) Közzététel napja: 1970. III. 05. Megjelent: 1971. III. 01. 157761 Nemzetközi osztályozás : C 07 c 49/18; C 07 c 91/10 <$^Mmi]ig£ Wmryiíf \ /(fiald?!«» ^--' Feltalálók: Dr. Tamburasev Zrinka vegyészmérnök, Vazdar Gabrijela vegyészmérnök, Dr. Djokic Slobodan vegyészmérnök, Zágráb, Jugoszlávia Tulajdonos: PLIVA tvornica farmaceutskih i kemijskih proizvoda, Zágráb, Jugoszlávia Eljárás eritrarmcilamim-acilszármazékok előállítására A találmány a 9-amino-3-0-klandinozil-5-0--dezozaminil-6,ll,12-trihidroxi-2,4,6,8,10,12--hexametilperitadekán-13-olid (eritromicilamin) új acilszármazékaira, valamint "az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. Ismeretes, hogy eritromicint különböző savkloridokkal és savanhidridekkel' észterezhetünk (Antibiot. Ann. 1953—54, 500—514), miközben a dezoxi-cukoramin hidroxil-csoportjához csak egyetlen acil-csoportot kapcsolunk. Az egyetlen kivétel az ecetsavanhidrid acilezőszerként való használata, ebben az esetben eritromicindiacetát keletkezik. Néhány eritromicinészter, mint pl. a propionát, etilszukciniát, etilkarbonát az eritromicinnel szemben mutatott előnyei miatt a terápiás gyakorlatban alkalmazásra került. Mivel az eritromicinoximból nátriumborohidrides redukcióval metanolban 10 C°-on, az eritromicin dihidroeritromicinné történő redukciójával analóg módon [J. Am. Chem. Soc. 78, 388 (1956)] előállított, (I) képletű eritromicilamin még egy acilezhető csoporttal (amino-csoport) rendelkezik, mono- és biszacilszármazékok előállítása elméletileg lehetséges. Azt találtuk, hogy a mono- és biszacilszármazékokat az eritromicilamin RCOC1 képletű, ahol R 2—17 szénatomos alkil-gyököt vagy fenil-gyököt jelent, alifás vagy aromás monokarboxilsav savkloridokkal vagy C10C(CH2)„COOR' képletű, 10 15 20 ahol R' kisebb szénatomiszámú allkilgyököt (metil, etil) és n 1—4 számot jelent, dikarboxilsavészterkloridokkal való reagáltatásával állíthatjuk elő valamely alkálifémsó, pl. nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében. Ha ezt az acilezést inert, vízmentes oldószerben, mint pl. acetonban ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben levő acilezőszerrel alkálifémsó jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük, kizárólag monoacilszármazékokat kapunk. Két ekvivalensnél kissé több acilezőszert alkalmazva kétszeres mennyiségű alkálifémsó jelenlétében ugyanabban az inert oldószerben az alkalmazott oldószer forráspontján biszacilszármazékokat kapunk. A kapott mono- és biszacilszármazékok Bacillus subtilisre és Bacillus mycoidesre meghatározott antibiotikus aktivitását az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Acil-gyök Antibiotikus aktivitás E/mg 25 monopropionát monopalmitát monosztearát monobenzoát monometilszukcinát 30 monoetilszukcinát 300—350 nyomokban nyomokban nyomokban 400—450 250—300 157761