156738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-készítmények előállítására

VIAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1987. XII. 14. (ME—899) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1966. XII. 24. (M 72 168 IVa/30 h) Közzététel napja: 1969. VI. 28. Megjelent: 1970. VI. 30. 156738 «ja** ^ Szabadalmi osztály: 12 q 14—37 Nemzetközi osztály: C 07 c. Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Rogalski Werner vegyész, Dr. Hepding Ludwig állatorvos^mikrobiológus, Dr. Wahlig Helmut biológus, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E. MERŐK Aktiengesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás tetraciklin-készítmények előállítására Ismeretes, hegy a tetraciklin-antibiotikumok bázis alakjában igen kevéssé oldódnak és ezért ezek az antibiotikumok nem alkalmasak ,parenterális beadásra szolgáló oldatok előállítására. Sóik, különösen a hidrokloridok, sokkal 5 jobban oldódnak ugyan vízben, az ilyen .oldatok alacsony pH-értéke azonban injekcióban való beadás esetén izgató hatással van a szövetekre és ezért az ilyen sók sem alkalmasak injekciók céljaira. Emellett az ilyen savas olda- 10 tok instabilak is, minthogy már rövid idő alatt hidrolízis következik be és a meg/felelő tetraciklin-bázis kiválik az oldatból. . Ha a tetraciklinek oldatait bázisok segítse- 15 gével történő pufferezés útján próbálják fiziológiailag elfogadható pH-értékre állítani, akkor a tetraciklinek kicsapódnak; ez a kicsapódás az izoelektromos .ponton gyakorlatilag mennyiségileg megy végbe. Ha azonban a pH- 20 -értéket az izoelektromos pont fölé emeljük, akkor a tetraciklin stabilitása is rohamosan, csökken, így pl. 8,6 pH-értéknél a tetraciklin felezési ideje vizes oldatban 22—25 C° hőmérsékleten mindössze Iß óra. 25 Már számos eljárás vált ismeretessé a tetraciklin vizes oldatban való stabilizálására. Alkalmaztak pl. erre a célra földalkálifémsókat, szerves karbonsavakkal, mint aszkorbinsavval, citromsavval, borkősavval vagy glukonsavval 30 kombinálva is. Az így előállított készítmények azonban, amelyek pH-értéke kb. 4—4,5, maga-" sabb pH-értékeknél szintén a tetraciklin kicsapódására hajlamosak. Megkísérelték már a stabilizálást magnéziumsókat, nátriumbiszulfitot és karbonsavamidokát (pl. tejsav-dietilamidot) tartalmazó elegyekkel is. Az ilyen készítményekkel is azonban csupán 7 alatti pH-értékű vizes oldatokat sikerült előállítani. Az alkalikus tartományban az ilyen oldatok nem állandóak, gyakran máirövid idő múlva sötét elszíneződés és részben csapadékképződés is mutatkozik. Megkísérelték már víz helyett glicerin, és propilónglikol alkalmazását stabil oldatok előállítására. Bár ily módon kalciumai ónok segítségével síkéiul a tétraeiklint stabilizálni ezekben az oldószerekben, az, ilyen oldószerek alkalmazása ellen orvosi szempontból merülnek fel komoly aggályok. Ezért tehát eddig nem volt lehetséges olyan injekciók céljaira alkalmas stabil tetraciklinoldatok előállítása, amelyek aktivitásuk teljes megtartása mellett, elszíneződés és csapadékképződés nélkül az alkalikus pH-tartományban is stabilak. Emellett szükség van olyan stabil tetraeiklm-antibiotikum készítményekre, amelyek kellő stabilitás mellett vizes oldatban a semleges körüli pH-értéket mutatnak és amelyek pa-156738