156334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására
Feltaláló: Yamato Eisaku, Yono, Japán SZABADALMI 156334 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS V* .-A Szabadalmi osztály; Jllök 12 p 1—5 s^^^p Bejelentés napja: 1967. VII. 22. (TA—940) '"^^^^^p Nemzetközi osztály: w% Japán elsőbbsége: 1966. VII. 22. (41—48283) C 07 d2 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1969. II. 22. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1970. III. 20. Decimái osztályozás: Tulajdonos: Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka, Japán Eljárás tetrahidro-izokinolin-származéikok előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új l-benzil-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-szárniazékak előállítására. A képletben az Rt, R2 és R3 szübsztituensek jelentése azonos vagy eltérő lehet, és rövidszénláncú alkil-csoportokat jelentenek. Azt találtuk, hogy az I általános kéjRetű tetrahidro-izokinolin-származékok győgyászatilag értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, így hörgőtágító és szíverősítő hatással rendelkeznek. Pl. az l-(3,4,5-trimetoxisbenzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid kitűnő megelőző és gátló hatást mutat asztmarohammal szemben, összehasonlítva az l-(3,4-dihidroxifeml)-2-izopropilamino-etanoL3zulfáttal (izoproterenol-szulfát), amelyet mostanáig a leghatásosabb hörgőtágító anyagként ismertek. Ugyanez a tetrahidro-izokinolin-származék mintegy 3-szor, 5-ször, ill. 10-szer hatékonyabb hörgőtágító anyagnak bizonyult, mint az izoproterenol-szulfát, amikor tengeri malacokkal 5%-os hisztamin-permetet, vagy 5%-os aoetilkolin-permetet lélegeztettünk 'be, miután az állatoknak a találmány szerinti vegyületet szubkután injekcióval, szájon át (orálisan), ill. belégzés útján adagoltuk. Felnőtt asztmás férfiak rohamát belégzés után egy percen belül megszüntette a találmány szerinti vegyület, ha annak 0,6%-os oldatát aeroszolként belélegeztettük, és ez a hatás 3 "órán át tartott. E vegyület gátló hatásának időtartama több, mint kétszerese volt az izoproterenol-szulfáténak. Az l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-l,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-hidraklorid kardiotonju 5 kus hatása szintén hosszú időtartamú. Ez a vegyület kutyákon folytatott farmakológiai vizsgálatok során több, mint ötször hosszabb időtartamú kardiotonikus hatást mutatott, mint az izoproterenol-szulfát, bár hatékonysága ki-10 sebb, mint az utóbbi szulfátsóé. Felnőtt férfiakon szívműtétek alkalmával fellépő aurikuloventrikuláris elzáródás és szívműködés-leállás esetén néhány másodpercen belül kedvező hatást tapasztaltunk az említett 15 vegyületet 1 mg/ml koncentrációban tartalmazó oldatból 02—0,5 ml mennyiségnek intravénás befecskendezése után. A találmány szerinti vegyületek igen csekély toxicitást mutanak. Egérbe szubkután be-20 fecskendezve, az LD50 érték 1000 mg/kg-nál nagyobbnak adódott, míg az izoproterenol-szulfát LD50 értéke ugyanilyen vizsgálatban közelítőleg 500 mg/kg-^nak bizonyult. Az I általános képletű vegyületek előállítá-25 sara szolgáló eljárás reakcióegyenletét a csatolt rajzon mutatjuk be, ahol az Rj, R2 és R3 szubsztituensek jelentése a fenti. A kondenzációs reakciót úgy célszerű lefolytatni, hogy 3,4-dihidroxi-fenetilamint előnyöd 30 sen savaddíciós só alakjában elegyítünk a II 156334
