151818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesítésű izonikotinsav-tioamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZA3ADALM fi LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ejelentés napja: 1963. XII. 10. (GO—911) Közzététel napja: 1964. VIII. 23. Megjelent: 1965. X. 01. Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Fuchs Oszkár és Nemes András Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 2-helyettesítésű izonikotinsavtioamidok előállítására 1 Az ízokotinsaV-tioainid 2-es helyettesítésű származékai mint hatékony gümőkórellenes szerek váltak ismertté. E vegyületek előállítására az utóbbi években számos eljárást közöltek, melyek vagy 2-alkil-4-karboxi-piridonból, 5 illetve 2Halkil-izonikotinsavból (Bull. Soc. Chim. 1958., 687. oldal; Brit. Pat. 800.250; ma' gyár szabadalom. 150.477, 150.479, 150.540), vagy 2-vinil-, illetve 2-etil-piridinből (Zs. O. H. 1959., 915. oldal, C. A. I960., 1515) indulnak ki, ló és sok lépéses szintézissel jutnak el az izokotiiisavnitril 2-helyéttesített származékához, melyet kénhidrogéngáz, ammóriiümszulfid Vagy poliszulfidok alkalmazásával a megfelelő izonikotinsav-tíamiddá alakítanák. iS Kísérleteink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy a 2-helyettesítésű 4-halogéhpiridinből kiindulva az, eddigi eljárásóktól eltérő úton, a közbeeső termékek kipreparálásá-Val, Vagy anélkül közvetlenül 2-helyettesítésű 20 ízönikotinsav-tiamidot nyerhetünk. Felismerésünk szerint a 2-helyettésítésű 4-halogén-piridihek ciklikus éteres oldatban magnéziummal könnyen átalakíthatók a megfelelő Grignardvegyületté, melyet alacsony hőmérsékleten 25 szénkéneggél reagáltatva 2-helyettesítésű ditioizonikotinsavat nyerhetünk. E vegyületből alkoholos ammóniával, vagy cseppfolyós ammóniával közvetlenül 2-helyettesítésű izonikotinsavtioamidot képezhetünk, vagy előnyösebben a 30 z-hélyéttésítésu ditioizonikotinsavat előbb diniéi tilszulfátos kezeléssel meíilészterré, majd alkoholos ammóniaoldat segítségével, jobb kitermeléssel 2-helyettesítésű izonikotínsav-tioamiddá alakítjuki Eljárásunk egyik különösen előnyös kiviteli módja az, hogy a 2-helyettesítésű 4-halogénpiridint tetrahidrof uránban oldjuk, és 40—50 C°-on visszük reakcióba a fémmagnéziummal, majd 0—101 C° közötti hőmérsékletien reagáltató juk a szénkéneggél. A reakcióelegyet híg jeges sósavval savanyítjuk, a magnézium-komplex megbontása céljából. A reakcióelegyet alkálilúg-. gal semlegesítve elkülönítjük a 2-helyettesítésű ditioizonikotinsavat, melyből cseppfolyós ammó^ nia, illetve 80-—120 G°-on alkoholos ammónia oldat segítségével, .közönséges vagy azt meghaladó, nyomáson képezhető a megfelelő izonikbtinsav-tioamid, melynek kinyerése céljából a cseppfolyós ammóniát elpárologtatjuk, illetve az, alkoholt ledesztilláljuk, és' az így nyert 2~4ielyettesítésű izonikotinsav-tioamidot célszerűen etilalkoholból átkristályosítjuk. A 2-helyettesítésű 4-halogénpiridinre vonatkoztatott kitermelés így 3(2—42% között van. Lényegesen javul az Össz-kitermelés, ha a 2-helyettesítésű ditioizonikotinsavat alkiálilúgban oldjuk, vagy a reakcióelegyet a megfelelő ditioizonikotinsav kipreparálása . nélkül az alkálilúggal továbblúgosítjúk, és a 2-( hélye>ttesíté&ű ditioizonikotin-151.818
