151750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzokinolizinszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. II. 25. Közzététel napja: 1964. VII. 23. J Megjelent: 1965. X. 01. (Cl—492) 151750 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osTtty: C 07 d2 Decimal osztályozás: Feltalálók: Mészáros Zoltán vegyészmérnök, 33%, dr. Szentmiklósi Péter gyógyszerész, 32%, dr. Knoll József egy. tanár, 25%, Czibula Irén laboráns, 10%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Bt, Budapest Eljárás új dibenzokinolizin származékot tartalmazó gyógyszer előállítására Dibenzokinolizin vázat tartalmazó vegyületeket először növényekből izoláltak (Protoberberin vagy Berbin alkaloidok, Corydalin, Palmatin, Tetrahidropalmatin stb.). A későbbiek folyamán az ilyen típusú vegyületeket szintetikus úton is előállították. A 866 394 sz. brit szabadalmi leírás négy metoxi csoporttal helyettesített dibenzokinolizin származék előállítását ismerteti tetrahidropapaverinből formaldehides gyűrűzárással. A növényekből izolált, vagy szintetikus úton előállított vegyületek a dibenzokinolizin vázon kizárólag metoxi-szubsztituenseket tartalmaznak. A dibenzokinolizin származékoknak S. Hsu és K. C. Kin kínai szerzők szerint trankvilláns hatásuk van (Arch. int. Pharmacodyn., 1962. No. 3__4. 318—327 old.). Azt találtuk, hogy a I. képletű kinolizinszármazék centrális depresszív, motilitást gátló, vérnyomáscsökkentő és minor-trankvilláns hatásánál fogva gyógyászati szempontból értékes új vegyület, mely elsősorban a psychiatriábán és hipertónia területén nyerhet alkalmazást. Azt találtuk továbbá, hogy a I. képletű vegyület előállítható oly módon, hogy 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzil-1,2,3,4, tetrahidroizokinolint formaldehiddel, vagy a reakció során formaldehidet leadó vegyülettel reagáltatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás során a kondenzációs reakciót savas közegben 2 végezzük el, előnyösen sósav, kénsav, foszforsav vagy borkősav jelenlétében. A kondenzációhoz előnyösen olyan savat választunk, amelynek jelenlétét a végtermékben is kívánatosnak 5 tartjuk. Kiindulási anyagként a tetrahidroperparin bázist, vagy annak sóit, előnyösen hidrokloridját alkalmazhatjuk. A gyűrűzáráshoz felhasználhatunk formaldehidet, vagy a reakció során formaldehidet leadó 10 vegyületet. E célra vizes formalin oldat, paraformaldehid, hexametiléntetramin alkalmazható. A kondenzációs reakciót poláros oldószer jelenlétében végezzük el. Oldószerként használ-15 hatunk vizet, alkoholokat, előnyösen metanolt vagy etanolt, vagy víztartalmú alkoholokat. A reakciót 20—100 C-on, előnyösen az oldószer forrpont] ában hajtűk végre. A reakcióidő 30 perctől 4 óráig terjedhet. 20 A reakcióelegy feldolgzoása a kivált termék szűrése, mosása és szárítása útján történik. Eljárhatunk oly módon, hogy a lehűlő reakcióelegyet 40—50 C°-on 20%-os nátriumhidroxid oldattal enyhén meglúgosítjuk, majd 15—20 25 C°-ra hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük. Az ily módon előállított nyerstermék kívánt esetben alkoholból átkristályosítható. A reakcióelegy feldolgozása során elkülöníthető a I. képletű vegyület savakkal képezett sója formájá-30 ban, vagy pedig kinyerhető közvetlenül a bá-151750