151580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4-3-keto-szteroidok előállítására mikrobiológiai úton
MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG OBSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1962. XII. 30. (GO—876) Közzététel napja: 1964. IV. 25. Megjelent: 1965. VII. 01. 151580 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Wix György orvos, 44%, dr. Szabó Antal vegyészmérnök, 20%, Varga Béláné gyógyszerész, 10%, dr. Weisz Erzsébet vegyészmérnök, 10%, dr. Horváth István vegyészmérnök, 10%, Kovács Tibor vegyészmérnök, 2%, Kasszán Béla vegyészmérnök, 2%, Dóczy Bálint vegyészmérnök, 2% Tulajdonos: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Eljárás ^4 -3-keto-szteroidok előállítására mikrobiológiai úton Ismeretes, hogy a szteroidok közül a /í4 -3-keto-csoportot tartalmazók nagy fontossággal bírnak. Így például a 17 « 21-dioxi-zl4 -pregnen-3,20-dion (a továbbiakban Reichstein-féle S-vegyület) a kortikoszteroidok előállításának alapvetően fontos kulcsanyaga. E vegyület előállítható zl5 ' 16 -pregradien-3 ^-01-20-on-acetátból szintetikus úton. A szintézis során komoly nehézséget jelen a zí5 -3 /S-oxi-szerkezet zl 4 -3-ketoszerkezetté alakítása, olyan körülmények között, melyek a kialakított dioxiaceton oldallánc védelmét is biztosítják. A pregnadienolonacetátból kiinduló, 10—12 lépésből álló szintézis a kiindulóanyagra számított kb. 25 súly%-os kitermeléssel valósítható meg. Azon korábbi felismerések alapján, hogy a Flavobacteriurn dehydrogenans nevű mikroorganizmus képes a szteroidok zl5 -3 ^-oxi-szerkezetét zl 4 -3-keto-szerkezetté alakítani [Boll. Ist. Sieroterap. Milanese 21, 1 (1952); Zentrbl. Bakt. Parasitenk. 105, 352 (1942)], a 3.009.936 sz. US szabadalom eljárást ismertet a Reichstein-féle S-anyag előállítására 17 «-oxi-3 ß, 21-diacetoxi-/15-pregnen-20-on-ból (a továbbiakban R-anyag) Flavobacteriurn dehydrogenans var. hydroliticum nevű törzs segítségével. A szabadalom azon a további felismerésen alapul, hogy a Flavobacteriurn dehydrogenans egyik variánsa a z!4 -3-keto-szerkezet kialakításával egyidejűleg az R-anyag dezacetilezését is képes elvégezni. Az R-anyag kémiai > 10 15 20 25 30 úton, pregnadienolonacetátból való előállítása és azt követő mikrobiológiai átalakítása Reichstein-féle S-vegyületté mind rövidsége, mind pedig jobb kitermelése folytán lényegesen előnyösebb a tisztán kémiai úton történő előállításnál. Kutatásaink során talajmintából Streptomyces K—451-nek jelölt mikroorganizmust izoláltunk, melyet az Országos Közegészségügyi Intézetben 1962. december 29-én, 20. sz. alatt helyeztünk letétbe. Az általunk felfedezett Streptomyces K—451 jelzésű mikroorganizmus segítségével vízzel nem elegyedő szerves oldószer jelenlétében a zf5 -3 ß-oxi-szerkezetet tartalmazó szteroidok közvetlenül a A5-3 ^-oxi-szerkezetet és 3-as vagy 21 helyen észter-csoportot is tartalmazók pedig előzetes adaptáltatás után zl4 -3--keto-szteroidokká alakíthatók. Az általunk felfedezett Streptomyces K—451 jelzésű mikroorganizmus meglepő biokémiai tulajdonságokkal rendelkezik. így például a 17 «-21-dioxi-pregnenolont csak mintegy 50%-ban képes a szokásos tenyésztési körülmények között Reichstein-féle S-vegyületté alakítani. Ha azonban a tenyészethez a szubsztrátummal együtt diklóretánt adunk, akkor a vízzel nem elegyedő szerves oldószer jelenlétében az átalakítás kvantitatíve megtörténik. Ha azonban a vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel együtt a tenyészetbe R-anyagot adagolunk szubsztrátumként, 151580
