150957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-ösztradiol mono- és diacil-származékainak előállítására

Megjelent: 1964. július 1. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 -»> SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.957 SZÁM GO-883. ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 c„ Magyar osztály: 12 o 25 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás ß -ösztradiol mono- és diacil-származékainak előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Fuchs Oszkár vegyész (40%), Hegyaljai, Kiss Géza vegyész (40%) és Horváth Gyula vegyészmérnök (20%), Budapest A bejelentés napja: 1963. február 7. Ismeretes, hogy a ß-ösztradiol a leghatásosabb ösztrogén hormon. Tekintve, hogy a /»-ösztradiol a szervezetben gyorsan átalakul, a gyógyászatban 3- vagy 17-monoacil-, illetve 3,17-diacil-származékai használatosak. A /^-ösztradiol ösztronból redukció útján állítható elő. E redukció kivitelezhető fémnátriummal és alkohollal [Cr. Soc. Biol. 112, 964 (1933)], alumíniummal és magnéziummal vizes lúgoldatban (467107 sz. USA szabadalom), litiumalumíniumhidriddel [Can. J. Res. 27B, 902 (1949)], nátriumbőrhidriddel [J. Am. Soc. 73, 847 (1951)], platina katalizátorral lúgos közegben történő hidrogénezéssel (2 045 702 sz. USA szabadalom), nikkel katalizátorral történő hidrogénezéssel (2 096 744 sz. USA szabadalom) és litiumbórhidriddel (143102 1. sz. magyar szabadalom). Ezen eljárások közös hátránya, hogy a redukció nem sztereospecifikus és így a gyógyászatilag értékes ^-ösztradiol mellett gyógyászati hatással nem rendelkező a-ösztradiol is keletkezik. A j?-ösztradiol 3- vagy 17-monoacil, illetve 3,17--diacil-származékainak előállítására az irodalomban számos eljárás ismeretes (2 154272, 2 156 599, 2 160 555, 2 223 025, 2 265 627, 2 611773 sz. USA szabadalmak; 428 215 sz. brit szabadalom; 174 209, 179 975, 180 876, 180 876 sz. svájci szabadalmak; Berichte 74, 916 [1941]). Ezen eljárások közös jellemvonása, hogy a megfelelő mono-, illetve diacilszármazékot i?-ösztradiolból kiindulva ismert módszerekkel állítják elő. így tehát ösztronból történő előállításuk két szakaszban történik. A redukcióval előállított A-ösztradiolt elkülönítik és tisztítják, majd az így kapott terméket külön műve-, létben acilezik. E műveletek során nem jelentéktelen veszteségek állnak elő. Ismeretes olyan eljárás is, amely szerint az ösztron monoacil-származékából katalitikus hidrogénezéssel állítható elő a ^-ösztradiol monoacil-származéka [Helv. Chim. Acta 20, 263 (1937)]. Ez utóbbi eljárás hátránya, hogy nem sztereospecifikus és ezáltal a gyógyászatilag hatásos monoacil-származék csak alacsony kitermeléssel keletkezik, továbbá, hogy ily módon csak monoacil-származék állítható elő. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy nyers ösztront kalciumbórhidriddel redukálva és a nyert ösztradiol-fémkomplexet acilezve, majd elbontva kiváló kitermeléssel kapjuk a A-ösztradiol kívánt mono- vagy diacil-származékát. Eljárásunk kiinduló anyaga sárga színű, 250 C° körül olvadó szintetikus nyers ösztron. Az ismert eljárásokkal ellentétben 3- vagy 17-monoacil-származékok vagy 3,17-diacil-származékok is előállíthatók a találmány szerinti eljárással 3-as helyen acilezett ösztronból. A 3-as helyen levő acil-csoport ugyanis lúg hatására könnyen elszappanosodik s így az ösztron redukciójára ismert eljárások szerint, 3-as helyen acilezett ösztronból kiindulva az acil-csoport elszappanosodik. Ezzel szemben eljárásunk szerint a redukció 8 alatti pH-n történik, amely pH-n a 3-as helyzetű acil-csoport stabil. Nem ugyanez a helyzet alkálibórhidridek alkalmazása esetén, amelyek pH-ja 9—11 értékek közötti. Eljárásunk szerint 3-acil-ösztronból 17-monoacil-/5--ösztradiol úgy állítható elő, hogy előbb a 3,17--diacilszármazékot képezzük, majd a labilis 3-as acil-csoportot elszappanosítjuk. A találmány szerinti eljárásban a kalciumbórhidridet in situ állítjuk elő kalciumkloriddal nátrium- vagy káliumbórhidridből. A redukció be-