150731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására

Megjelent: 1964. március 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.731 SZÁM Nemzetközi osztály: Magyar osztály: C 07 c 6 ME-516 ALAPSZÁM 12 o 25 Eljárás pregnan-sorbeli új vegyületek előállítására MERCK & CO. Inc. cég, Rahway, New Jersey (USA) Feltalálók: Tishler Max vegyész, Westfield, New Jersey (USA), Steinberg Nathan G. vegyész, Brooklyn, New York (USA), Hirschmann Ralph F. vegyész Scotch Plains, New Jersey (USA) A bejelentés napja: 1961. november 18. A találmány tárgyát új. pregnan-sorbeli (3,2-c)-pirazol-vegyületeknek, közelebbről új a 11-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal helyettesített 21-hidroxi-, 21-aciloxi-, 21-dezoxi- és 21-fluor-17alfa-hidroxi-(3,2-c)pirazol - 4,6-pregnadien-20-onoknak a megfelelő llbeta,17alfa,21-trihidroxi-4,6--pregnadien - 3,2'0-dionokból történő előállítására szolgáló eljárás képezi. Ezek az új, pregnan-sorbeli (3,2-c)ph'azol~vegyületek kémiailag az 1. képlettel jellemezhetők. — ahol Rí, beta-hidroxi-csoport vagy oxigénatom, RÜ hidrogén, metil-csoport, vagy fluor, R;s hidrogén, alfa-metil-, beta-metil-, vagy metilén-gyök. Ki hidrogén, hidroxi-, aciloxi-csoporl, vagy fluor, és X hidrogén, fluor, vagy klón lehet, A találmány szerinti eljárással előállított, fent meghatározott (3,2-e)pirazoi-szteroidok igen nagyfokú gyulladásgátló hatással rendelkeznek, lényegesen nagyobbal, mint az alap-szteroidok és különösen hatásosak az arthritis és rokon megbetegedések kezelésére, mivel kortizonszerű hatásuk alapján igen kis adagokban alkalmazhatók és ezzel a nemkívánatos mellékhatások sokkal kevésbbé jelentősek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek kiinduló anyagául a 2. képletnek — ahol R2

hidrogén, metil-gyök, vagy fluor; R3 hidrogén, alfa-metil-, beta-metil- vagy metilén-csoport és X hidrogén, fluor vagy klór — megfelelő llbéta, 17alfa,2i-trihidroxi - 4,6-pregnadién - 3,20--dion alkalmazható. Világos azonban a hozzáértők számára, hogy más kiinduló anyagok hasonlóképpen átalakíthatók a kívánt végtermékké. Azt találtuk, hogyha a fent meghatározott kiinduló anyagokat erős sav jelenlétében vizes formaldehid oldattal reagáltatjuk, akkor a 3. képletnek — ahol R2, R3 és X jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel — megfelelő vegyületet kapjuk. Pl. a szteroid kloroformban elkevert szuszpenziójához hideg, koncentrált sósavat és formaliril. adunk, majd kb. 0 C°-ra hűtjük, azután az elegyet szobahőmérsékletűre hagyjuk melegedni, néhány órán át keverjük és ily módon a megfelelő I7alfa,20.20,21-bisz{metiiéndioxi)-származék<7l kapjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja a megfelelő llbela-hidroxi-vegyüieteknek nem-vizes fázisban, mint pl. píridinben, krómfrioxiddal történő oxidálása, miáltal a 4. képletnek —- ahol R:l

,

R;. és X jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel •— megfelelő 17alfa,20,2ö-21-bisz(m.etiléndioxi)-l.l-keto-4,6-prc-:gnadién-3-ont állítjuk elő. Pl. a piridinben oldott szteroidot hozzáadjuk a krómtrioxid piridinhez való hozzáadása által képződött komplexhez. Az elegyet alaposan keverjük, majd néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 17aifa, 20,20,21-bísz-{metiléndioxí)-ll-keto-4,6-pregnadién-3-ont azonban — amennyiben kívánatos — előállíthatjuk közvetlenül is oly módon, hogy a 17alfa,21-di-.hiclroxi-4,6-pregnadién-3,ll,2i0-triont sav jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk a megelőző lépésben leírtak szerint. A llbeta-hidroxi- vagy a ll-keto-17alfa,20,20--21-bisz(metiléndioxi) - 4,6-pregnadién - 3-on alkil-formiáttal és nátriumhidriddel közömbös légkörben történő kezelés során s.z 5. képletnek — ahol R-, beta-hidroxi-csoport vagy oxigénatom, és R2

, Rs és X jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel — megfelelő 17alfa, 20,20,21-bisz(metiléndioxi) - 2-hidroximetilén - 4,6-pregnadién - 3~ont kapjuk, mely a 11-helyzetben oxigéntartalmú gyökkel helyettesített. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a szteroi-