150700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(a)kinolizin-származékok előállítására
Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 XJSZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.700 SZÁM WE—240 ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 d2 Magyar osztály; 12 p 1—5 Eljárás benzo(a)kinolizin-származékok előállítására The Wellcome Foundation Ltd., London (Nagy-Britannia) Feltalálók: Openshaw Harry Tacon, Whittaker Norman, kutatóvegyészek, London-i lakosok A bejelentés napja: 1960. november 22. Angliai elsőbbsége: 1959, november 21. A találmány tárgyát llb-benzo(a)kinolizin-származékok előállítási eljárása képezi. E gyűrűrendszer számozását a rajzon feltüntetett (I) képlet mutatja. Az említett származékok egyike, a természetben előforduló (—)-emetin, amelynek szerkezeti képletét a rajzon feltüntetett (II) képlet szemlélteti, bevált szer az amoebiasis gyógykezelésére. Az emetin és rokonvegyületei szintézisét főként az nehezíti meg, hogy nehézségekkel jár a kívánt sztereokémiái konfigurációjú közbenső termékek előállítása. A találmány eljárást nyújt a rajzon feltüntetett (IV) általános képletű új vegyületek előállítására. A rajzon feltüntetett (III), (IV) és (V) képletek úgy értendők, hogy magukba foglalják a feltüntetett szerkezeti képletek tükörképének megfelelő szerkezeti vegyületeket is; ezekben a képletekben R1 valamely 1—4 szénatomot tartalmzaó alkiicsoport, R2 hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R3 és R 4 pedig metil- vagy etil-csoportok, vagy pedig együttesen egy metílén-csoportot képeznek. A (IV) képletű vegyületekben a két aszimmetrikus központ, a C(3) és C(llb) viszonylagos sztereokémiái konfigurációja megegyezik az emetinével. Ezeket a vegyületeket könnyen és jó termelési hányadokkal redukálhatjuk a rajzon feltüntetett (III) általános képletnek megfelelő vegyületekké, amelyek mind a C(2), mind periig a C(3) és C(llb) helyeken a kívánt konfigurációval rendelkeznek és értékes közbenső termékekként szolgálhatnak az emetin és rokonvegyületei szintézisében. (E célra általánosan alkalmazható módszert közölnek A. R. Battersby és J. C. Turner, J. Chem. Soc. I960, 717—725.) Abban az esetben, ha a (IV) képletben R2 rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel, a (IV) képletű vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelően helyettesített (V) általános képletű ketonnak valamely rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó alkoxikarbonilmetilén - triarilfoszforánnal való kondenzációja útján. A rövidszénláncú alkoxi-csoportot azután hidrolízis útján hidroxilcsoporttá is átalakíthatjuk. Annak a körülménynek, hogy az R2 csoportnak pontosan mi az összetétele, nincsen különösebb fontossága, minthogy ez a csoport az emetin és rokonvegyületei szintézisének további folyamán kiküszöbölődik és így a végtermékben nem szerepel. Bár az (V) általános képletű ketonok két aszimmetria-központot tartalmaznak, enolizáció útján egyensúlyi helyzet következhet be és így csupán egy racemát (a stabilabb alak) ismeretes, amely az (V) általános képleten a C(3) és C(llb) helyeken feltüntetett viszonylagos konfigurációt mutatja. Ezt a racem ketont mindkét optikai enantiomérré át lehet alakítani; ezek egyikét ábrázolja az (V) képlet. A találmány alapját az a szerencsés körülmény képezi, hogy a (IV) képletű vegyület, amely az (V) képletű keton- és főszforán-vegyület közötti kondenzáció termékéből különíthető el, megtartja kívánt konfigurációját a C(3) és C(llb) helyeken. Ennek megfelelően az olyan keton, amely az (V) képleten feltüntetett optikai enantiomérből áll, egy olyan optikai enantiomért tartalmazó termékhez vezet, amely a (IV) képlet szerinti szerkezetű és ugyanaz az abszolút konfigurációja van, miant az emetinnek. Ezt a vegyületet redukálva azután a (III) képlet szerinti konfigurációjú enantiomérhez jutunk, amelyet a (—)-emetinné vagy ennek valamely rokonvegyületévé alakíthatunk át, anélkül, hogy külön optikai rezolválásra lenne szükség. A találmány tárgyát tehát a (IV) képletnek
