150576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, polipeptidvázas vegyületek előállítására

Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG <^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.576 SZÁM Cl—376 ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 c 4 Magyar osztály: 12 q 1-13 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás új, polipeptidvázas vegyületek előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Dr. Kovács Kálmán vegyészmérnök (44%), budapesti lakos, dr. Jancsó Miklós egyetemi tanár (28%), szegedi lakosK

dr. Kótai András vegyész (28%), budapesti lakos A bejelentés napja: 1961. június 15. Ismeretes (lásd 147 363 és 147 566 számú magyar szabadalmak), hogy bizonyos poliamidkarbonsav-szánmazékokaí kétértékű alkilaminokkal (pl. etiléndiamin) kondenzálva bázisos polipeptidszármazékokat állíthatunk elő, amelyek bakteriosztatikus hatásúak. Azt találtuk, hogy intravénás adagolásra is alkalmas, gyogyászatilag hatásos új polipeptidszármazékokat nyerhetünk, ha N,N-dialkil-alkiléndiamimnal .amidált poliamino-dikarbonsav csoportokból álló polipeptidek kvaterner ammóniumvegyületeit állítjuk elő oly módon, hogy poliaminodikarbonsav-észtereket vagy anhidrideket A) N,N-(dial'kil)-alkiléndiaminokkal reagáltatunk, vagy B) N-monoalldl-alkiléndiaminokkal reagáltatunk és az így nyert terméket N-alkilezzük, vagy C) alkiléndiaminokkal reagáltatunk és az így nyert terméket egy, vagy két lépésben N,N-dialkilezzük, majd az ily módon nyert, részben új N,N-(dialkil)-alkila min o-poli«minopolikarbonsav-származékokat alkil-, vagy aralkil-halogeniddel. vagy szulfáttal kvaternerizálunk, és kívánt esetben a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké készítjük ki. Fenti vegyületek több reprezentánsa az eddig észlelt bakteriosztatikus hatás mellett intravénás alkalmazás esetén gyorsan csökkenti a vér fifori•nogén-szintjét és nagyobb adagban afibrinogenémiát idéz elő. Ily módon előnyösen alkalmazhatók trombózisos megbetegedések esetén. A vegyületek gyulladásgátló hatással is rendelkeznek és gátolják ödémák kifejlődését. A kiindulási anyagként alkalmazott polipeptideket különböző poliaminopolikarbonsavakból, pl. poliglutaminsav, anhidroaszparaginsav, ' vagy poliaminoadipinsav észtereiből vagy anhidridjából építhetjük fel, a megfelelő alkiléndiaminnal való kondenzáció útján. Előnyösen alkalmazható kiindulási anyagként az «-ipoli-L-glutaminsav-y-metilészter és etiléndiamin kondenzációjával készített polipeptid (a továbbiakban polianthin), amelyet a 147 363 számú, illetve a 147 566 számú szabadalom eljárásával állíthatunk elő. Az alkilezéseket előnyösen 5 szénatomnál rövidebb szénláncot tartalmazó alkilcsoportokat, vagy aralkilcsopor tokát tartalmazó vegyületek halogenidjeiyel vagy szufátjaival végezzük el. Mind az alkilcsoportok, mind az aralkilcsoportok aromás csoportjai tartalmazhatnak szubsztitueneseket, pl. hidroxilt. vagy halogént. A több lépésben elvégzett alkilezés során olyan végtermékeket állíthatunk elő, melyek N-alkil-csoporijai különbözőek. Az alkilzéseket III. a kvaternerizálást előnyösen szerves oldószerben, mint pl. alkohol jelenlétében, oldatban vagy szuszpenzióban végezzük el. Eljárásunk igen -előnyös foganatositási módja szerint az «-poli-L-glutaminsav-y-'metilészter és etiléndiamin monohidrát reagáltatásával nyert és alkoholos éteres mosással tisztított terméket reagáltatjuk pl. dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal. benzilkloriddal, klórbenzilkloriddal, allilkloriddal stb. Kiindulási anyagként az alkilezendő polipeptidet — pl. polianthint — szabad bázis formájában alkalmazzuk. A bázist pl. a polianthin sóból — amely a polianthin-előállítás áorán általában primer-módon keletkezik — a következőképpen szabadíthatjuk fel: 1,9 g poiianthinklórhidrátot 20