150572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-merkaptopurin és a 9-helyzetben helyettesített származékainak az előállítására
Megjelent: 1963. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL . 150.572 SZÁM Nemzetközi osztály: AE~128 ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 d 2 ■ 12 p 6-10 Eljárás 6-merkaptopurin és a 9-helyzetben helyettesített származékainak az előállítására VEB Arzneimittelwerk Dresden cég, Kadebeul (NDK) Feltaláló: dr. Sommer Armin vegyész, Radebeul (NDK) A bejelentés napja: 1961. október 16. NDK-beli elsőbbsége: 1961. június 14. A találmány eljárás 6-merkaptopurin és 9-helyzetben szubsztituált származékainak előállítására, melyek általános képlete: ahol R hidrogénatomot, alkil-, aralkil- vagy árucsoportot jelent, amelyek maguk is helyettesítve lehetnek más csoportokkal; az előállítás 4,5-diamino-6-me.rkaptopirimidinből, ill. 4-monoszubsztituált származékból vagy a megfelelő 5-helyzetben N-formilált származékból történik. A 6-merkaptopurint és néhány 9-helyzetben szubsztituált származékát eddig különböző utakon állították elő. E termékek előállításának leghasználatosabb módszerei olyan vegyületekből indulnak ki, ameyek a kész puringyűrűt és 6-helyzetben egy megfelelő szubsztituenst tartalmaznak, amelyet a szokványos eljárásokban SH-cso porttal szubsztituálnak. A purinkémiában szokásos gyűrűzáró eljárások, amelyek egy megfelelő 4,5-diaminopirimidinszármazékból vagy 4-amino-5-formilaminopirimid inszármazékból indulnak ki, a 4,5-diamino-6- -merkaptoprimidinek esetében azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy a gyűrűzár 'kiás nagyrészt a merkaptocsoporttal a megfelelő nemkívánatos ami:no-tiazolo-('5,4-d)pirimidinszárinazékokká történik. A 6-merkaptopurin a 4,5-diamino-6-merkaptopirimidinből jó termeléssel csak a 4-amino-5-formilamino-6-merkaptopirimidin kerülő útján és e vegyület 240 C°-on történő száraz hevítésével állítható elő. Ez az ■ út azonban igen körülményes és nagyobb mennyiségű 6-merkaptopurin előállítására kevéssé alkalmas. Azt találtuk, hogy a 6-merkaptopurin és 9-helyzetben szubsztituált származékai igen jó termeléssel állíthatók elő a 4,5-diamino-6-merkaptopirimidin vagy az 5-N-formilvegyület ill. ennek 4-N-monoszubsztituált származéka meglúgosított formamidban rövid ideig való hevítésével. Alkálihidroxid formamidhoz adagolásával a gyűrűzárást a merkaptocsoporttal messzemenően visszaszorítjuk. A gyűrűzárások a lúgosított formamiddal a purinkémiában eddig nem voltak szokásosak. A formamid meglúgosításához koncentrált nátrium- vagy kálilúgot használhatunk. Előnyösebb azonban a nátrium- vagy káliumhidroxidot szilárd alakban röviddel a reakció előtt a diaminomerkaptopirimidinnel együtt a formamidhoz adagolni. Az alkálihidroxid és a pirimdin melegítéskor a formamidban gyorsan feloldódik. A bevitt alkálihidroxid mennyisége tág határok között változtatható. Általában egy mól bevitt pirimidinszármazékra 1—1,2 mól alkálihidroxid adagolása jó reakció lefolyást biztosít. Ez a molarány a találmány előnyös foganatosítási módjának számít. Az átalakulás magas forráspontú inert oldószer jelenlétében vagy távollétében történhet. A találmány egy különleges foganatosítási módja abban van, hogy a formamidot feleslegben adagoljuk és
