150511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a lizergsav-sorbeli vegyületek indol-nitrogénen helyettesített származékainak előállítására
iviegjeiem; i »uû. sicpiemuci uv. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS CoYd Us 1 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL } 150.511 SZÁM Nemzetközi osztály: C 07 d2 SA—1343 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 11-17 Eljárás a lizergsav-sorbeli vegyületek indol-nitrogénen helyettesített származékainak előállítására SANDOZ A. G. cég Basel (Svájc), mint Dr. Hofmann Albert vegyész és Dr. Troxler Franz vegyész, mindketten Bottmingen (Baselland), jogutódja A bejelentés napja: 1961. április 11. Azt találtuk, hogy a lizergsav- és dihidrolizergeav-sorbeli vegyületóknek az indol-nitrogénen helyettesített és a rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő származékaihoz juthatunk — e képletben Rí cikloalkilamino- vagy aralkilamino-osoportot vagy 1-piperidinogyököt, R2 pedig metil- vagy benzilgyököt jelent, míg az x y jel a —CH=C vagy —CH2—CH csoportok valamelyikét jelenti —, ha a lizergsav- vagy dihidrolizergsav-sorba tartozó és a rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő származékokat cseppfolyós ammóniában valamely alkáliamiddal kezeljük és a keletkezett alkálisót ugyanebben az oldószerben valamely, a rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő szerves halogénvegyülettel — e képletben Hal bróm- vagy jódatomot jelent — hozzuk reakcióba. A fenti eljárás gyakorlati kivitele pl. oly módon történhet, hogy az alkáliamidot magában a reakcióoldatban állítjuk elő, valamely alkálifémnek, előnyösen nátriumnak Vagy káliumnak a cseppfolyós ammóniában való oldása útján, majd ezt az oldatot pl. vas(III)-nitrát hozzáadása útján oxidáljuk. Ezután a (II) általános képletnek megfelelő valamely lizergsav- vagy dihidrolizergsavszármazékot adunk hozzá és ez utóbbinak oldódása után rövid idővel hozzáadjuk az elegyhez a kívánt (III) képletű szerves halogénvegyületet. A lizergsav származékai esetében mind az alkáliamidot, mind pedig a szerves halogénvegyületet mellékreakciók elkerülése érdekében csupán csekély, legfeljebb kétszeres feleslegben alkalmazzuk, míg a dihidrolizergsav származékai esetében ennél nagyobb, pl. egészen tízszeresig menő felesleget is alkalmazhatunk. A reakcióelegy feldolgozása céljából az ammóniát elpárologtatjuk, a maradékot pedig valamely kétalkotós oldószer-rendszerben (pl. kloroform/víz) rázás közben oldjuk. A kloroform elpárologtatós után visszamaradó bázis-keveréket adott esetben alumíniumoxidon kromatografálrjuk és a kívánt végterméket kristályosítás útján tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított lizergsav- és dihidrolizergsav-származékok szobahőmérsékleten részben igen szépen kristályosodó vegyületek, amelyek erre alkalmas savakkal vízben oldódó, kristályos, állandó sókat képeznek. Ezek a vegyületek a Keller-féle színreagenssel pozitív színreakciót adnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős szerotonin-gátló hatásukkal tűnnek ki. Ezért ezek a vegyületek jól alkalmazhatók az artritiszes, allergiás és gyulladásos tünetek gyógykezelésére. Emellett klinikailag alkalmazhatók e vegyületek olyan esetekben is, amelyekben a szerotorin-képződés és az enterokróm-affin rendszer által előidézett rendellenes megnövekedést mutat (karcinoid-szindroma). Minthogy a szerotonin oly fiziológiai hatóanyag, amely különböző szervekben, különösen azonbar az agyban is előfordul, e vegyületek pszichikus megbetegedések gyógykezelésére is alkalmasak. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaként alkalmazásra kerülő oly (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R] cikloalkilamino- vagy aralkilamino-csoportot vagy 1-piperidino-gyököt jelent, pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely, a rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő lizergsav- vagy dihidrolizergsav-hidrazidot — e képletben x y je lentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — salétromos sav-
