150372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,3',4'-tetraetoxi-1-benzil-izokinolin előállítására
Megjelent: 1963. augusztus 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 \SNemzetközi osztály: C 07 d 2 ADALMI LE ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.372 SZÁM Cl—367 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 1—5 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 6,7,3',4'-tetraetoxil-benzil-izokinolin előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Budapest Feltalálók: Mészáros Zoltán vegyészmérnök (40%), Jánossy Zoltán vegyészmérnök (40%), Czibula Irén laboráns (10%), Papp Erzsébet laboráns (10%), budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. augusztus 28. A 6,7,3'4'-tetra'etoxi-l-Jbenál-izokinolki ismert görcsoldó gyógyszer, amelyet az irodalom szerint (Dobrovszky: Monatshefte' 82, [1951] 122) a következő' módszerrel állítanak elő papayerihből: a papaver Lat demetilezéssel papaver oltaná (6,7,3',4'-tetraetoxi^l-benzil-izoktaolta) alakítják, majd ezt a vegyületet etilezik. A demetilezés és etilezés gyenge kitermelése miatt 1 kg végtermék előállításához !kfo. 2,3—2,5 kg papaverin szükséges a mólsúlynövdkedés ellenére. Az így nyert termék további hátránya, hogy a gyógyszerkönyvekben megkívánt minőséget nem éri el, nem elég. tiszta. (A termék tömény kénsavas oldata nem színtelen — pozitív kriptopin reakció). Ismeretes továbbá a termék előállítása 6,7,3',4'-tetraetoxi-1-lbenzil-dihidroizokinolinból (J. Am. Chem. Soc. 72 [1950] 4384) palládium katalizátor jelenlétében való dehidrogénezés útján, A reakciót 184—186 C°-on végzik 5 órán át, A szerzők 81%-os kitermelést adnak meg. Az ily módon előállított termék oly erős, kriptopin reakciót mutat, hogy a leggondosabb tisztítással is, csak rendkívül nagy veszteségek árán, vagy egyáltalán nem sikerül a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő végterméket előállítani. Azt, találtuk, hogy igen tiszta minőségben állíthatunk elő 6,7,3',4'-tetraetoxi-lj benzil-izokinoltat GJ^'^'-tetraetoxi-l-benzil-diíhidro-izokinolin dehidrogénezésével, ha a dehidrogénezést Raney-Ni katalizátorral végezzük el és oldószerként tetralint, vagy dekalint használunk. Az ily módon előállított termék a gyógyszerkönyvi követelményeknek mindenben megfelel. A kitermelés több mint 90%-os, Ez a tény meglepő, mivel a szakirodalomból ismert, hogy Raney-Ni jelenlétében melegítve az, izokmolin-típusú vegyületek bomlanak (a heterociklusos gyűrű felnyílik). A dehidrogánezési reakciót előnyösen a kiindulási anyagra számított, 20% Raney-Ni jelenlétében végezzük el. Igen, fontos, hogy a reakció hőmérsékletét 175 C° alatt tartsuk. A reakció időtartama nem haladja meg a IV2 órát, így a végtermék nem károsodik. Az eljárásunk szerint előállított termék a dehidrogénezés befejezése után a reakcióelegyből szabad bázis alakjában kristályos formában nyerhetjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a terméket valamely szerves, vagy szervetlen savval képezett sója formájában kristályosítjuk. A kristályos szabad bázis jó kitermeléssel alakítható át szervetlen, vagy szerves savval képezett sóvá. (Pl. klórhidrát, oxalát.) A reaikcióelegy .feldolgozásakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a katalizátorról a reakcióelegyet közvetlenül a megfelelő savra szűrjük (pl, sósavra); ekkor közvetlenül a - kívánt só kristályosodik ki a szűr létből. Eljárásunk további részletei a példában találhatók. Példa: 99,5 kg 6,7,3',4'-tetm!etoxi-l-be,nzil-dihidroizoktaolint 180 kg dekaliniban oldunk melegen. Hozzáadunk 20 kg nedvesen mért Raney-N katalizátort. Keverés köziben 25,—30 perc alatt a hőmérsékletet 160—165 C-ra emeljük. Eközben 100 C° körül ledesztillál a jelenlevő víz, majd. 130 C° körül megindul az erőteljes hidrogénfejlődés. A reakcióelegyet 50—60 percig 165 C°-on tartjuk, a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Az, utolsó 10
