150315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes izonikotinsavhidrazid-származékok előállítására

Megjelent: 1963. június 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 \s> SZABADALMI LEÍRÁS OKSZÄGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.315 SZÄM Nemzetközi osztály: C—07—d2 EE—891 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 1-5 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás gyógyászatilag értékes izonikotinsavfaidrazid-származékok előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltaláló: Rákóczi József oki. vegyész A bejelentés napja: 1961. augusztus 9. Pótszabadalom a 149 532 lajstromszámú magyar szabadalomhoz A 149 532 lajstromszámú törzsszabadalmunk szerint béta->brómpropionsav-N-foenzüamidból kiindulva a béta-helyzetű brómnak izonikotinsavhidraziddal való szubsztitúciója során béta-izonikotinilhidrazino-propionsavbenzilamidot állítottunk elő, az INH-ra vonatkoztatott 25% kitermeléssel. További vizsgálataink során kiderült, hogy a béta-nbrómpropionsav-Nwbenzilamid egyenlő esélyt ad a báta-brám szubsztitúciójára, valamint ennek az alfa-protonnal HBr alakban történő lehasadására. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az eljárás szerinti béta-brómpropionsav-N-benzilamid és INH reakciója előtt előbbit előzőleg piridinnel ömlesztj ük, az egyértelmű reakcióra rendkívül alkalmas, 142—143 C° op. p.-jű propionsav-N-,benzilam;id-béta-piridiniumhromidot kapunk, csaknem kvantitatív termeléssel. Ez az INH-val azután egyértelműen, tisztán, INH-ra számított 45%-os kitermeléssel adja a béta-izonikotiimlhidrazino-propionsav^benzilamidot. A reakciót magas forráspontú alkoholban, célszerűen dietilénglikolban, szervetlen savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre. Eljárásunkat az alábbi példán mutatjuk be: Béta-brómpropionsav-N-benzilamid és piridin ömlesztéséből kapott 1600 g (5 mol) propionsav-N-benzilamid-béta-piridiniumbromidot (5 mol) 2035 g (12,5 mol) ízonikotiosavhidrazidot, 9O0 g nátriumhidrokarbonátot és 3700 ml dietilénglikolt keverővel ellátott készülékbe adagolunk. Két óra alatt 140 C°-on CO2 eltávozása mellett lejátszódik a reakció. 9 liter vízzel szétejtjük és a kivált csapadékot (melléktermék, hiszalkilált származék) leszűrjük. A szűrletből kétnapi állás és jeges hűtés után kiválik 785 g nyerstermék. Etilacetátból egyszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 45% (INH-ra számítva). Op.: 151 C°. Az izonikotinsavhidrazid-felesleg maradéka a vizes oldat ledesztillálása után regenerálható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 149 532 1. sz. törzsszafoadalom sze^ rinti eljárás továbbfejlesztésiére béta-izonikotinilhidrazinopropionsavbenzilamidnak izonikotinsavhidrazidból történő előállítására, melyre jellemző, hogy izonikotinsavhidrazidot béta-brómpropionsav-benzilamid és piridin reakciójával előállított prop-ionsav-N-benzilamid^béta-piridiniumbromiddal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy a reakciót magas forráspontú alkoholban, célszerűen dietiléngrik ólban, 6zervetlen savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre. i.i ica?ga)i" 631041. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.