150280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbinolamid-szerkezetű új alkaloidok előállítására
Megjelent: 1963. július 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.280 SZÄM Nemzetközi osztály: Magyar osztály: C 07 d SO—700 ALAPSZÁM 12 p 11-17 Eljárás karbinolamid-szerkezetű új alkaloidok előállítására Societa Farmaceutici Italia cég, Milano, Olaszor szag Feltalálók: Chain Ernst Boris, Tonolo Antonio, Bonhio Cesare vegyészek, Róma, Olaszország A bejelentés napja: 1960. szeptember 2. Olaszországi elsőbbsége: 1960. július 19. Pótszabadalom a 149.096 lajstromszámú íörzssza badalomhoz A 149.096 lastromszámú törzsszabadalomban új eljárást igényeltünk a lizergsav alkaloidszármazékainak előállítása Claviceps paspali Stevens et Hall virulens törzseinek alámerülő kultúrában való tenyésztése útján. Azt találtuk, hogy ha ezt az eljárást a törzsszabadalomban megadott körülmények között folytatjuk le, akkor olyan alkaloidkeverékhez jutunk, amely főként D-lizergsavamidot és D-izoiizergsavamidot tartalmaz. Már most azt találtuk, hogy ha a micélium kiszűrése után a fermentációs lé extra'kcióját meghatározott különleges hőmérsékleti és pH-körülmények között végezzük, akkor főként a D-lizergsav és D-izolizergsav két új, karbinolamid-szerkezetű származékát kapjuk termékként. A jelen pótszabadalom tárgyát a D-lizergsav és D-izolizergsav e két új származékának előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány szerinti eljárás lényege a következő: A Claviceps paspali Stevens et Hall virulens törzseivel alámerülő kultúrában a törzsszabadalomban leírt módon végzett fermentáció útján kapott fermentációs levet, amely kb. 500—1500 mcg/ml alkaloidot tartalmaz (kolorimetriásan meghatározva, ergometrinre számítva), a micéliumtól szűrés, útján elkülönítjük, majd 0 C° és -f-10 C° közötti, előnyösen +5 C° hőmérsékletre hűtjük le és pH-értékét alkálikarbonátok vagy hidrokarbonátök, mint nátrium- vagy káliumkarbonát vagy hidrokarbonát segítségével 7 és 9 közöttire, előnyösen 8-ra állítjuk be. Az alkaloidok extrakcióját 0 és +10 C° közötti hőmérsékletre lehűtött szerves oldószerrel végezzük; ilyen oldószerként pl. kloroform vagy n-butanol vagy ezek keveréke, vagy pedig éter vagy benzol vagy etilacetát vagy amilacetát alkalmazható. Ezután az alkaloidot betöniényítjük és tisztítás céljából ismételten (3—4 ízben) a szerves oldószerből egy savas vizes fázisba, mint pl. 0,1 mólos vizes borkősavoldatba és innen vissza a szerves oldószerbe visszük, amikor is a vizes fázis pH-értékét a Szerves oldószerrel való extrakció előtt minden esetben 7 és 9 közöttire állítjuk be; e műveletek során mindvégig 0 és + 10 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A D-lizergsav új alkaloidszármazékát az extrakciós. oldószerből kristályosítás útján nyerjük ki, míg a • D-izolizergsav izomer származéka, az anyalúgokból nyerhető ki csekély mennyiségekben. A találmány szerinti eljárással kapott új alkaloidok elválasztása oly módon is történhet, hogy éteres oldatban az alkaloid maleátját állítjuk elő, maid ezt kicsapjuk és frakcionáltál! kristályosítjuk; alkalmazhatók a termék elkülönítésére egyéb Önmagukban ismert hasonló tisztítási eljárások is. A találmány szerinti eljárás abból a szempontból is előnyös, hogy főként a D-lizergsav származéka keletkezik termékként, míg a D-izolizergsav származékának képződése háttérbe szorul; márpedig ismeretes, hogy ez utóbbi izomer -származékai farmakológiai szempontból kevésbé értékesek, mint a D-lizergsav-származéko'k. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható két új alkaloid tapasztalati képlete Cls Ii 2 i0 2 N 3!
