150116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-tesztoszteron-hemiacetálok és ezek észterei előállítására

Megjelent: 1963. március 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •íT> SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.116 SZÁM Nemzetközi osztály: C—07—c6 KU—348 ALAPSZÁM Magyar osztálv: 12—0—25" Eljárás 19-nor-tesztoszteron-hemíacetálok és ezek észterei előállítására Knud Abildgaard trading as Lovens Kemiske Fabrik Ved A. Kongsted cég, Baüerup (Dánia) Feltalálók: Porrevang Pouí gyógyszerész, VanJose, Copenhagen (Dánia) A bejelentés napja: 1961. július 10. Angliai elsőbbsége: 1960. július 13. A találmány a 19-(nor-tesztoszteron új, gyógyászatiiLag értékes származékainak előállítására vonatkozik. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgyát a rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő 19-nor-tesztoszteron-l7-hemiaeetálok és -17-hemiacetál-észterek előállítására szolgáló eljárás képezi; a képletben Rí valamely alifás csoportot jelent, amely helyettesítőként egy vagy több halogénatomot, aromás csoportot (a fenoxicsopcrtot is beleértve) vagy heterociklusos csoportot hordozhat, míg R2 hídroxíí- vagy észter-csoportot képvisel. Az (I) képletben a hemiaoetál-csoport szénatomjánál levő csillag azt mutatja; hogy a csoportban aszimmetria áll fenn, ezért a találmány szerinti eljárás termékei két sztereoizomér alakban létezhetnek. Az előállítási eljárás során egyes esetekben •mindkét sztereoizomér-alak számottevő termelési hányaddal képződik; a két alak ilyen esetekben különválasztható és külön-külön tisztítható. Más esetekben a két lehetséges sztereoizomér-alak egyike képződik túlnyomó hozammal és így ez képezi az eljárás egyetlen termékét. A találmány szerinti eljárással előállítható heimacetálok ill. hemiaicetál-észterek említett két sztereo izomer-alakja olvadáspont tekintetében különbözik egymástól, ezért az alábbiakban, ha valamely származék két sztereoizomér-alakjáról külön-külön beszélünk, akkor ezeket ..alacsonyabb oivödáspontú'' és „magasabb olvadásponttá" alaknak fogjuk nevezni. A 19-nor-teszto8zteron-17-hemiacetálok és -17--hemíacetál-észterek androgen és anaboliás hatást mutatnak; ami a két sztereoizomér alakot illeti, ezek biológiai hatása megegyező, csupán a hatás erőssége szempontjából mutathatnak az egyes sztereoizomér alakok némi különbséget. A találmány szerinti eljárás termékei a klinikai alkalmazás szempontjából különösen anaboliás hatásuk folytán értékesek. Gyógyászati alkalmazásra ezek a vegyületeik orálisan, vagy előnyösebben injekciók alakjában kerülhetnek, pl. a szahad hemiacetált vagy annak valamely észterét oldott vagy diszpergált állapotban tartalmazó olajos közegben; alkalmazhat juík azonban erre a célra a kristályos származékok, előnyösen a herniaceíái-észterek vizes szuszpenzióit is; a hemiacetál-észterek azért előnyösebbek vizes közegben történő alkalmazás esetén, mert ezek víz jelenlétében stabilabbak, mint maguk a szabad hemia cetálok. A találmánnyal kapcsolatiban, végzett kísérletek során kitűnt, hogy ha a 19-nor-tes'ztoszteron 17--helyzetű hidroxil-esoportját hemiacetál-csopo'rttá vagy hemiacetál-észter-csoporttá alakítjuk át, oly Ezármazékokhoz juthatunk, amelyek nagyobb mértékben protrahált {elnyújtott) hatással rendelkeznek, mint pl. a 19-nor-tesztoszterooi-feniIpropionát vagy egyéb 19-nor-tes'ztoszteron-észterek; ez az előny az említett injekció-alakok bármelyikében történő alkalmazás esetén tapasztalható. Ezt a hatást kísérlete ink során kasztrált hím patkányokon mutattuk ki; a kísérletiben a patkányok egyik csoportjában mindegyik állatnak 3 mg 19-nor-íesztoszteron-klorál-heniiaeetál-fi.iranátot (alacsonyabb olvadáspontú alak) adtunk beolajos oldatban, egyetlen injekcióban, míg a másik csoportban mindegyik állat vizes kristályszuszpenzió alakiában kapott 3 mg-ot ugyanebből