150097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag hatásos alkilszulfoniloxi-származékok előállítására
Megjelent: 1963. május 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG a?~^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.097 SZÁM GO—788. ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07-c5 Magyar osztály: 12-q-32—34 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás biológiailag hatásos alkilszulfoniloxiszármazékok előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet Budapest Feltalálók: dr. Horváth Tibor (45%), dr. Vargha László (30%), dr. Csányi Endre (21%), dr. Dumbovich Boris (4%) A bejelentés napja: 1961. január 16. Ügy találtuk, hogy az olyan 3—6 szénatomszámú alkán, illetőleg oxialikán-vegyületek, melyeknek egy vagy két szénatomján az R—S02 —O— —CH2 —CH 2 —<NH— (I) képletű 2-(alkilszulfoniloxi)-etilamino-csoport foglal helyet, citosztatikus hatásúak. A fenti képletben R 1—3 szénatomszámú alkilgyököt jelent. A találmány eljárás olyan alkilszulfoniloxi-származékok és sóik előállítására, melyeket oly módon kapunk, hogy 3—6 szénatomszámú alkén két szénatomján, vagy oxialkán egy vagy két szénatomján a béta-alkilszulfoniloxietilamino-csoportot (I) alakítjuk ki. Az R helyettesítő lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport. A két I csoportot viselő 3—6 szénatomszámú alkánszármazékok, pl. a propán, bután, pentán, hexán, izohexán származékai. Az I csoportot viselő oxi-alkán-vegyületek célszerűen cukoralkoholok, vagy cukrok, pl. eritrit, D- és L-mannit, D-szorbit, L-idit, D-glükóz stb. származékai. Az I csoportot, illetőleg csoportokat a szénlánc bármelyik szénatomján, előnyösen a szénlánc végén alakítjuk ki. A szabadalom tárgyát képező vegyületek előállíthatók oly módon, hogy az I csoportot, illetőleg csoportokat olyan cukor-, vagy cukoralkoholszármazékon alakítjuk ki, melynek hidroxil csoportjai részben, vagy teljesen védőcsoporttal, pl. acetál-, aciloxi-csoporttal vannak helyettesítve, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. A védőcsoportok eltávolítása közismert módszerekkel, pl. savas hidrolízissel történhet. Az alkilszulfonil vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy HO—CH2—CH 2 —NH-csoportot, illetőleg csoportokat tartalmazó vegyületet vagy ennek sóját alkilszulfonilező szerrel, savanhidriddel vagy savkloriddal, mint pl. metánszulfonsavanhidriddel, vagy metánszulfonsavkloriddal kezeljük. Az alkilszulfoniloxi-vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy az I csoportot illetőleg csoportokat úgy alakítjuk ki, hogy az I csoport N-atomján savval hasítható védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk. A savval könnyen hasítható aminovédőcsoport, pl. tritil-, izobutoxikarbonil-csoport, Az alkilszulfoniloxi-vegyületek előállítása történhet oly módon is, hogy az I csoportot, illetőleg csoportokat úgy alakítjuk ki, hogy egy vagy két szénatomon etiléniminocsoportot tartalmazó vegyületet alkilszulfonsawal reagáltatunk. Az alkilszulfoniloxi-vegyületek előállítása történhet még oly módon is, hogy béta-halogénetilaminto-helyettesítőt vagy helyettesítőiket tartalmazó vegyületet alkilszulfonsav sójával, célszerűen nehézfémsójával reagáltatjuk. Az alkalmazott halogénszármazékot poláros oldószerben, pl. acetonitrilben, metanolban reagáltatjuk az alkilszulfonsav fémsójával pl. ezüstmetánszulfonáttal, ólommetánszulfonáttal. Példák: 1. 138 g ezüstmetánszulfonátot feloldunk 960 ml vízmentes acetonitrilben, majd keverés mellett hozzáadunk 62,5 g porított 1,6-bisz-béta-brómetilamino-l,6-didezoxi-D-mannit.dibrómhidrátot (L. Vargha & T. Horváth: Nature, Vol. 183, 394 /1959/). A reakcióelegyet 10—13 órán át erőteljes keverés mellett forraljuk. A reakció befejeződése
