149870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 6-dibróm-1, 6-didezoxi-D-mannit előállítására a mannit dianhidro-származékaiból

Megjelent: 1962. december 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.870 SZÄM Nemzetközi osztály: Cl—381 ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 C 3 12—0—5—10 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás l,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-mannit előállítására a mannit dianhidro-származékaiból Chinoin, Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Institorisz László vegyészmérnök 55%, Horváth Dezsőné vegyész 25%, Csányi Endre dr., orvos 20% , mindhárman budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. szeptember 6. Az l,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-mannit jelzése a továbbiakban DBM. A DBM a pharmakológiai vizsgálatok eredményei alapján, hatásos citosztatikum. Erős gátló hatást fejt ki a vér myeloid elemeire, emellett kísérleti tumorok növekedését gátolja, egyes tumortörzsékben pedig teljes gyógyulást is eredményezhet, A folyó klinikai vizsgálatok eredményei igazolják az állatkísérletekből várható kedvező hatást, különösen a myeloid típusú leukémiás megbetegedések esetében. A DBM-nék vérképre ható és tumorgátló hatását a mi vizsgálataink derítették fel, bár a vegyület már 1875. óta ismeretes. (Bouchardat A. CH. /5/ 6. 120—1,22.) Jelen találmányunk tárgya a DBM előállítása a D-mannit dianhidro-származékaiból vizes brómhidrogén oldattal. A DBM előállítására vizes brómhidrogénnel a D-mannit dianhidro-származékaiból az irodalomban leírás nincs. Találkoztunk azonban olyan kísérleti megfigyelésen alapuló vélemény leírásával (Overend, Montgomery, Wiggins 1948. J. Chem. Soc. 2201—2), mely szerint a D-mannit egyik megfelelő anhidridjének — az 1,4-3,6-dianhidro-D-mannit — anhidro-gyűrűi stabilitásuk miatt vizes brómhidrogénnel nem hasíthatok fel. E szerzők a fenti anhidridet foszfortribromiddal széntetrakloridban reagáltatva nyertek DBM-et. Kitermelést nem adtak meg. A szerzők szerint a gyűrűhasadásért a foszíorbrornid direkt támadása a felelős, mivel 10%-os vizes brómhidrogénnel különböző hőfokokon sem sikerült DBM-et nyerni, hanem a változatlan 1,4-3,6-dianhidro-D-mannitot kapták vissza. A D-mannit egyéb anihidridjeiből kiinduló DBM előállítása sincs az irodalomban leírva. Műszakilag új és meglepő eredményre jutottunk, mikor ilyen irodalmi adat ellenére az 1,4--3,6-dianhidro-D-mannitot 30%-nál töményebb vizes brómhidrogénnel kezelve már légköri nyomáson DBM-et állíthattunk elő, ha a reakcióelegy hőmérsékletét 90 C° felett, előnyösen 95—105 C° között tartjuk. A reakció időtartamára a hőmérséklettől függően célszerűen 1/2—2 óra elegendő. Ha ezt a reakciót nyomás alatt végezzük, esetleg 50~-70%-os HBr-oldattal, akkor alacsonyabb hőfokon is jó kitermeléssel nyerhetünk DBM-et. Ez az utóbbi, nyomás alatti módszer nem bír előnynyel a mamutból kiinduló eljárással szemben. A D-mannit dianhidro-származékai közül a fenti anyagon kívül vizsgálataink szerint a DBM előállítására vizes brómhidrogénnel igen alkalmas kiindulási anyag még az l,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropiliden-D-mannit. Ebből a mannitszármazékból előttünk DBM-et még senki sem állított elő. Azt tapasztaltuk, hogy az 1,2-5,6-dianhidro-D-mannit 1 és 6 helyzetű brómozása vizes brómhidrogénnel már enyhe reakciókörülmények között is végbemegy közel kvantitatív hozammal. Itt az alkalmazott HBr koncentráció a reakció irányát kevéssé befolyásolja, valamint a reakcióelegy hőmérsékletét alacsonyabb hőfokon (20—60 C°) lehet és célszerű tartani. Kedvezően vízzel elegye'dö szerves oldószerben (pl. alkoholok, aceton) oldva alkalmazzuk az l,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropiliden-