149550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-phenyl-3-methyl morpholin előállítására
Megjelent: 1962. augusztus 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.550. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — LE-383. ALAPSZÁM Eljárás 2-fenil-3-metil morfolin előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Lévai László oki. vegyészmérnök, (30%), Cscpreghy György oki. vegyészmérnök (22%), Ritvay Miklósné oki. vegyészdoktor (15%), Kovács István vegyésztechnikus (11%), Gelegonya Géza vegyészmérnök (22%), mindannyian budapesti lakosok A bejelentés napja: 1960. december 24. 2-fenil-3-metil morfolin, mely Preludin (Gracidki) néven ismert külföldi fogyasztóhatású gyógyszer a megfelelő amkioalkoholból, az 1-fenil-l-oxid-2-atanolammo-propanhidrokloridból állítható elő vízelvonással. A külföldi szabadalmi irodalom több eljárást is ismertet — B 37 373 IV. b/12 p. sz. német, valamint a 773 780 sz. angol szabadalmat, melyek dehydratáló ágensként savakat használnak önmagukban vagy vizes, ill. alkoholos oldataik alakjában, szobahőfokon vagy magasabb hőmérsékleten. Fenti idézett 773 780 sz. angol szabadalom leíró részében rámutat arra, hogy ilyen típusú morpholin képzésnél mindig fennáll a nemkívánatos mellékreakció veszélye, — ezért szükségesnek tartja, hogy a gyűrűzárás enyhe reakció körülmények között menjen végbe (ilyen típusú morpholinok képzése általában csak erélyes körülmények között hajtható végre) és e célból ajánlja a szabadalom tárgyát képező és igénypontban is védett dehydratáló szereket, mint pl. kénsavat, sósavat, hydrogénbromidot. Ezen erős savakat használva a bejelentők szerint a mellékreakciók nem játszódnának le. Az említett találmányok gyakorlati megvalósításánál kiderült, hogy a nevezett erős ásványi savakkal végzett dehidratálásnál (gyűrűzárásnál) a mellékreakciók egyáltalán nem kerülhetők '4. Bármely erős savval végezve a kísérleteket, melléktermék keletkezése tapasztalható (illetve vízoldható anyag is keletkezik). Ez a mellékreakció kisméretben, pár g-os laboratóriumi nagyságrendben nem számottevő, azonban a reakcióméret növelésével egyre inkább előtérbe lép, üzemi léptéknél (90 kg-os nagyságrend) a nyeredék már lényegesen rosszabb, mint laboratóriumi méretben. Így pl. a reakciót koncentrált kénsavval szobahőfokon végezve a 773 780 sz. angol szabadalom második példája szerint (20 g-os méret) 86%-os nyeredékkel keletkezett a kívánt morfolintermék (Graeidin). Ugyanezt a módszert 50 kg-os nagyságrendben alkalmazva a nyeredék már csak 50—-55 százalék és ez a nyeredék a paraméterek változtatásával sem javítható. Megfigyeléseink szerint a gyűrűzárás után keletkezett koncentrált kénsavas oldat vízreöntésénél, és meglúgosításánál a morfolin bázis egyrésze, mint vízoldható melléktermék a vizes fázisban oldódik, valószínűleg szulfonálódás vagy egyéb lúgban oldható terméket eredményező meHékreakciő következtében. Ez a lúgoldható mellékterméket adó reakció egyébként kisméretben kísérletileg is megfigyelhető, ha pl. a kész végterméket, 2-fenil-3-metil morfolin HCl-t különböző mennyiségű cc kénsavban a 773 780 számú angol szabadalom 2. példájában leírt kísérleti körülményeknek vetjük alá és utána abból a megadott módon kipreparáljuk. Ebben az esetben a reakcióba bevitt 2-fen.il-3-rn.etil morfolin HCl. a kívánt végtermék a következő százalékokban nyerhető vissza:
