149379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-alkil-benzil-tropinium származékok előállítására

Megjelent: 1962. június 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •#r -^ ADALMI LEÍRÁS OKSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.379. SZÁM 12. p. 1,1—17. OSZTÁLY — EE—806. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás p-alkil-benzil-tropinium származékok előállítására Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Dr. Nádor Károly (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Gyógyszer kutatási Osztálya) budapesti és dr. Decsi László (Pécsi Orvostudofnányi Egyetem Gyógyszertani Intézete) pécsi lakosok A bejelentés napja: 1960. október 18. A 143 935 ez, magyar szabadalom olyan kvaterner tropeineket ismertet, amelyekben a kvaternerező csoport aralikil, előnyösen p-szubsztituált benzil csoport. Ezek a vegyületek igen erős gamglionblokkolók, paiiaszimpatikolitikus hatásuk viszont igen gyenge, különösen tercier alapvegyületekhez képest. A 144 335 sz. szintén magyar szabadalom pedig olyan kvaterner tropeint ismertet, ahol a benzil-csoportot p-helyzetben fenilgyök helyettesíti. Ez a típus terápiás szempontból azért jelentett haladást, mert a ganglionblokkoló hatást enyhe paraszimpatikolitikus hatás kíséri. Ezen előnyös tulajdonság mellett hátrányos tulajdonsága ez utóbbi szabadalom jellegzetes képviselőjének a 4»bifenil-metil-(4;)- tropeil-tropinium-bromidnak, hogy vízben rosszul oldódik és ezért az injekciós oldat elkészítéséhez az oldódást elősegítő segédanyagokat kall használni. Ez a tulajdonság különösen a perorális alkalmazás kapcsán jelent bizonyos hátrányokat, mert felszívódása a gyomorbél traktusból nem mindig kielégítő. Ezzel magyarázható a vegyület perorális és intraperitoneális hatása közötti igen nagy eltérés is. Analóg vegyületekkel foglalkozva váratlanul azt tapasztaltuk, hogy ha a benzilcsoportot p-állásiban alkilgyökkel helyettesítjük, — előnyösen 2—8 C^atomot tartalmazó alkilgyökkel —, akkor terápiás szempontból az előbbieknél lényegesen kedvezőbb tulajdonságú vegyületekhez jutunk, így pl. a 3. példában leírt vegyület esetében, ahol a benzilgyök helyettesítője p-állású etilcsoport, a perorális és intraperitoneális hatékonyság aránya lényegesen (kb. 3-szor) jobb, mint az analóg p-fenilbenzil (= 4-bifenilmetil) vegyületeknél. Oldhatósága is jobb, a gyomorból is jobban felszívódik. További döntő előnye a korábbi szabadalmaikban leírt vegyületekhez képest a ganglionblokkoló hatást kísérő jelentős (0,37Xatropin) paraszimpatiikolitikus hatás. Ez terápiás szempontból további előnyt jelent, amellett a vegyület toxicitása mintegy 4-szer kisebb, az egyébként analóg p-fenil-benzil származéknál. A 6. példában leírt vegyület 6,9-szer, a 7. példa szerinti pedig 12,7-szer aktívabb simaizoaxHgörcsoldó, mint a papaverin. Ilyen hatásokat az idézett szabadalmak szerinti vegyületek nem is .mutattak. Azt a megfigyelést tettük, ha a benzilgyök p-állású helyettesítője 2—4 C atomot tartalmaz, úgy még jelentős ganglionblokkoló hatást mutatnak a vegyületek, de a szénláne hosszának további növelésével ez a hatás rohamosan csökken és egyre erősebben jelentkezik a papaverinszerű simaizom-görcsoldó hatás. Találmányunk szerinti új vegyületek tehát lényeges műszaki haladást jelentenek a hivatkozott szabadalmakban védett vegyületekhez képest, mert 1. a ganglionblokkoló hatást tekintélyes paraszimpatikolitikus hatás kíséri, 2. oldódásuk és felszívódásuk jobb, 3. jelentős simaizom-görcsoldó hatással is rendelkeznek, és végül 4. toxicitási viszonyaik kedvezőbbek. A találmányunk szerint előállított vegyületeket