149060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1-acilszulfanilamidok és közbenső termékeik előállítására
Megjelent: 1962. február 28. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.060- SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — GO-752. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás Ni-acilszulfanilamidok és közbenső termékeik előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltaláló: Hajós Andor A bejelentés napja: 1960. június 11. Azt találtuk, hogy Ni-aeilszulfanilamídok előnyösen előállíthatók olyan módon, hogy a szulfanilamidok N4-amino-csoportját benzil- vagy szubsztituált benzil-csoporttal az acilezőszer behatásától megvédjük, majd az Ni-amino-csoportot szelektíven megacilezzük és az N/i-amino-csaporxról a védőcsoportot hidrogenolizissel eltávolítjuk. Az irodalomból ismeretes (pl. E. H. Northey: Sulfonamides, Reinhold: Publishing Corp. New York [1948], 37. old, F. Mietzsch, R. Behnisch: Therapeutisch verwendbare Sulfonamid und Sulfonverbiodungen, Verlag Chemie, Weinheim, Bergstr. [1955], 41. old., F. Muth: Funktionelle N-Derivate der Arylsulfonsäuren, Methoden der Organischen Chemie [Houben-Weyl], 4. kiadás, IX. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart [1955], 636. old.), hogy az Ni^acilszulfanilamidok előállítására általánosan használható módszer nem ismeretes. Ennek oka az, hogy az aromás INU-aminocsoport acilezőszerekkel szemben sokkal reakcióképesebb, mint a szulfonamid-csoportban levő N-i-amino-csoport s így utóbbi szelektíven csak ritkán acilezhető. Az Ni-N4-diacil-vegyületek szelektív szappanosítása pedig szintén körülményes, így egyéb védőcsoportok alkalmazása vált szükségessé. Ennek elkerülésére sokáig p-nitrobenzolszulfosavból kiindulva szintetizálták az Ni-aeilszulfanilamidokat, mivel a szintézis végén a nitrocsoport redukció útján amino-csoporttá volt alakítható. A p-nitrobenzolszulfosav azonban csak nehezen hozzáférhető vegyület. A legújabb időben a karbobemiloxi-esopartot is alkalmazni kezdték az Ni-acilszulfanilamidok esetében, mint könnyen lehasítható védő-csoportot. így pl. a 2 833 761 sz. US szabadalom (1958) N,-acetil-3--szulfanilamido-6-metoxi-piridazint állít elő fenti módszerrel. A karbobenziloxi-csoport felviteléhez azonban- karbobeinziloxiklorid előállítása szükséges, ezt pedig ibenzilalkoholból és f oszgénből kell készíteni. A karbobenziloxikloriddal való N4-aci~ lezés szulfonamidok esetében általában csak gyenge termelést ad s a kapott termék további tisztításra szorul. Ezen módszerrel szemben az általunk alkalmazott benzil-védőcsoportnak több előnye is van. Egyrészt elesik a veszélyes foszgénnel való munka, másrészt jó termeléseket és tiszta végterméket; ad. A benzilezésre két módszer is alkalmas: vagy benzilkloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében a szulfanilamidot, vagy pedig először a megfelelő aldehiddel N4-benzál-vegyületté alakítjuk, amelyből katalitikus hidrogénezéssel .megkapjuk az ISU-benzil-vegyületet. Hogy melyik módszert célszerűbb alkalmazni, azt a kísérleti körülmények döntik el, tapasztalataink szerint a Schiffnbázison át vezető út szélesebb körben alkalmazható. Kiindulási anyagként egyaránt alkalmazható az Ni-helyzetben nem szubsztituált SOaNH2 csoporttal bíró, vagy N i-helyzetben már szubsztituált S02 NHR~csoporttal bíró szulfanilamidok. Utóbbi esetben R lehet tiazol-, metiltiazol-, piridin-, pirimidin-, 4,6-dimetilpiirimidin-, izoxazol-, tíodiazol-, pirazol-, pirazin- és piíridazin-gyűrűt tartalmazó csoport. A kapott N4 -benzil- vagy N4-szubsztituált-beuzilszulfanilamidot ezután a megfelelő acilezőszerrel kezelve megkaptuk az N4-benzil- vagy szubsztituált-benzil-Ni-acilszulfanilamidokat; az acilezést a szokásos módon végezve az N4-benzilaminoesoport nem acileződik. Az így kapott N4-benzil-Ni-acil~szulfamlaniidokat hidrogenolízisnek alávetve, megkaphatok az Ni-acilszulfanilamidoik. Bár a nitrogénhez kötött benzil-csoport hidrogenolizissel nem minden esetben távolítható el (lásd: W. H. Härtung, R. Simonoff: The hydrogenolysis of benzyl groups attached
