148260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan adható kloramfenikol oldatok előállítására

Megjelent: 1961. szeptember 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.260. SZÁM ' 30. h. OSZTÁLY - EE-762. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás parenterálisan adható kloramfenikol oldatok előállítására Egyesült Gyógyszer és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: Székely Pál vegyészmérnök, Simony i István vegyész, Krasznai Istvánné vegyésztechnikus A bejelentés napja: 1960. április 29. A D(-)-treo-l-pa:ranitrofeml-2-diklóracetamino-propan-l,3-diol, valamint ennek racem módosulata (továbbiakban: kloramfenikol) szintetikusan vagy Streptomyees venezuelae segítségével microbiológiai úton előállított, értékes gyógyászati hatású úm. széles spektrumú antibiotikum. A gyógyászatban legtöbbször szájon át adagolják kedvező felszívódása alapján, azonban sok esetben szükségessé válik parenterális adagolása is, így pl. az öntudat-zavar esetén vagy frissen operáitaknái illetőleg emésztőszervi rendellenességeknél és hányás esetén. Ilyen esetben is szükséges, hogy rövid idő alatt terápiás szintet tudjunk létrehozni a szövetekben és a vérben. Természetesen a felsorolt esetekben a kloramfenikol szervezetbe való juttatása csak parenterális úton történhet. Erre a célra kloramfenifcöl oldatokat, illetőleg kristály szuszpenziókat állítottak elő. A kloramfenikol a szokásos, injekciós célokra alkalmas oldószerekben (víz, glikolok, stb.) korlátozottan oldódik, vagy nem ad stabil oldatokat, úgyhogy a szükséges megfelelő oldatok nem állíthatók elő. Ezenkívül klinikai vizsgálatok során beigazolódott, hogy az így elkészített oldatok nem minden esetben ártalmatlanok: vagy helyi szövetizgalmat hoznak létre, vagy a szervezet egyéb részeire, pl. máj — jelentenek károsodást. Ilyen készítményeket ismertet az USP 2.671.748, mely szerint kloramfenikolt dialkylacetamidokban, elsősorban dimetilacetamidban oldanak fel. A forgalomban ma kloramfenikol kristály szuszpenziók találhatók vizes vagy olajos formában. Bár eziek elnyújtott hatásuknál fogva megfelelnek és intramuszikulárisan alkalmazhatók, azonban gyors beavatkozást szükségessé tevő esetben nem pótolják az intravénásán alkalmazható készítményeket. A parenterális adagolhatóság megoldására előállították a kloramfenikol különböző észtereit. A legismertebb észter a palmitat, azonban erre a célra alkalmatlan: vízben nem oldódik, a szövetekben nem hidrolizál el és ennélfogva nem fejt ki antibiotikus hatást. Ismeretesek továbbá a klorarnfenikolnak 2 bázisos karbonsavakkal készült félészter nátriumsói, így pl. a kloramfenikol szukcinat nátriumsó, mely vízben oldódik és i. v. alkalmazásra megfelelő. Hasonló tulajdonságokkal rendelkezik a kloramfenikol fél-ftalat nátriumsó is. E származékok azonban csak kémiai beavatkozással állíthatók elő, ami tetemesen megnöveli ezek árát, azonkívül az azonnali felhasználható folyadék-ampullák helyett nehézkesebben kezelhető ponampullákban kerülnek forgalomba. E. származékok általában érzékeny vegyületek, drágák és felhasználásuk is nehézkesebb, vagyis a kloramfenikol parenterális alkalmazása mindezideig nincs megnyugtató módon megoldva. Ügy találtuk, hogy parenterális (i. v. és i. m.) adagolásra alkalmasak olyan kloramfenikol oldatok, melyek metilenglicerin illetőleg metilenglicerin és víz oldószerek segítségével állíthatók elő. A metilenglicerin (Beilstein 19, 63) az 5-hydrcxy-l,3-dioxan és 4-hydroxymetil-l,3-dioxolan változó arányú elegye. Előállítása történhet Hibbert és Carter módszerével, vagyis glicerinből és trioxy-metilénből sósav katalizátorral (J. A. C. S. 50. (1928) 3120), amikor is a 2 izomer vegyület kb. egyenlő arányban keletkezik. A kapott termék vákuum desztillációvai történő tisztítás után közvetlenül felhasználható kloramfenikol injekciós oldatok készítése céljára. A két izomer metilénglicerinnel, vízzel, lipoidokkal és vérrel minden arányban korlátlanul keveredik, kémiai és fizikai hatásokkal szemben stabil, még híg kálilúgos forralás sem bontja el, peroxidokat nem képez. A metilenglicerin toxicitása rendkívül alacsony, patkánynál 1500 mg/kg i. p. adagolásnál semmilyen toxikus hatás nem figyelhető meg. Egérnél és tengeri malacnál 1000 mg/kg, i. p. nem mutatott toxikus tünetet. Hasonlóképpen nem volt megfigyelhető elváltozás patkányoknál 4000 mg/kg peroralis bevitele után. A készítmény hemolízist nem