148176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 1-difenil-béta-/N/-piperidinopropanol-1 előállítására

Megjelent: 1961. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.176. SZÄM 12. o. 5—10. OSZTÁLY — Cl—311. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás 1,1-difenil-^-N-piperidinopropanol-l előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Hercsel Imréné vegyészmérnök, és Ecsery Zoltán vegyészmérnök, mindkettő Budapest A bejelentés napja: 1959. október 16. Ismeretes, hogy ^-N-piperidinopropiofenon fenilmagnézium halogenidekkel, legelőnyösebben bromiddal 1,1-difenil-^-N-piperidinopropanolt szolgáltat. A reakció kitermelése 35% az irodalmi adatok szerint. (Am. Soc. 71. 2048—56.) Azt találtuk, hogy mintegy 50—55%-os kitermeléssel állítható elő, 1,1-difenil-^-N-piperidinopropanol, ha ^-N-piperidinopropiofenolt katalitikus mennyiségű alumínium, cink vagy réz jelenlétében reagáltatunk fenilrnagnéziumhalogenidekkel. A nevezett fémadalékok a reakciót meggyorsítják és ezáltal a mellékreakciók (mint pl. redukció) lehetőségét csökkentik. A specifikus hatás annál meglepőbb, mert ismeretes, hogy pl. Al jelenléte Grignard-reakciókra általában inhibitáló hatást fejt ki. Fenilmagnéziumhalogenidként előnyösen a megfelelő bromidot alkalmazzuk, de használható a kloridszármazék is. A Grignardvegyületet célszerűen frissen elkészített állapotban reagáltatjuk, vagy gondosan zárt edényben tároljuk felhasználás előtt. A reakció közegeként előnyösen vízmentes étert, vagy dioxánt használunk. A reakció kivitelezése előnyösen úgy történik, hogy a forgácsolt magnéziumot és a katalizátor fémet az alkil, vagy arilhalogenid egy részével kevés éterben melegítjük, míg a reakció beindul, majd éterrel hígított halogén vegyületet csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy az éter lassú forrásban legyen. A magnézium feloldásáig az éter forrpontján reagáltatjuk az anyagot, majd benzolt adunk a reakcióelegyhez és beadagoljuk az aminoketon komponenst, szabad bázis vagy klórhidrátja formájában. Egy-két óra múlva az étert ledesztilláljuk, majd a Grignard-vegyületet jeges ammóniumklorid oldattal megbontjuk. A benzol bepárlása után a bázist; vagy a benzolos oldat híg sósavval való összerázása útján a klórhidrátot izoláljuk. Az eljárás további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 36,46 g magnézium forgácsot, 0,36 g granulált alumíniumot, 40,5 g brómbenzolt és 95 ml abs. étert keverés közben enyhén melegítünk, majd ha a reakciós keverék belső hőmérséklete 35—45 C°, hozzácsepegtetjük 203,85 ml brómbenzol és 513 ml éter oldatát. A reakciót eleinte hűtéssel lassítjuk. Az adagolás befejezése után még egy órán át kev^ertetjük a reakcióelegyet szobahőfokon. A kapott sötétbarna oldathoz 300 ml száraz benzolt adunk, majd —6C° alatti hőmérsékleten hozzáadunk részletekben 96,75 g piperidino-propiofenon-klórhidrátot. További V2 órás keverés után a reakcióelegyből az étert kidesztilláljuk. A Grignard-komplex megbontását 1 liter jeges ammóniumklorid oldattal végezzük. Nuccsolással megszabadulunk a le nem reagált kevés magnéziumtól, alumíniumtól és a bázisos alumínium, ill. magnéziumsóktól. A benzolos fázist a vizestől elválasztjuk, kevés vízzel kimossuk. Csökkentett nyomáson max. 50 C°-on szárazra pároljuk. A kapott 115 g gyantát éjjelen át kristályosítjuk. Nyeredék: 60,2 g difenilpiperidinopropanol. Op: 119—120 C°. fenilpiperidinopropanol. Op.: 119—120 C°. Eljárhatunk úgy is, hogy a benzolos oldatot 81 ml 10%-os sósavval összerázzuk, ha szükséges még annyi 10%-os sósavat adunk hozzá, hogy a pH 1—2 között legyen. Egynapi állás után a kivált kristályokat lenuccsoljuk, kb. 30 ml acetonnal fedjük. Ily módon 85 g 210—215 C°-ig olvadó nyers difenilpiperidinopropanolklórhidrátot nyerünk, amelyből átkristályosítással 238 Cc

-on olvadó tiszta anyag készíthető. 2. Az 1. példában megadott anyagmennyiségekkel, az ott leírt módon dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy katalizátorként Al helyett ugyanolyan súlyú Cu-port használunk. Ilyen módon 58 g difenilpiperidinopropanol bázist nyerünk, melynek op-ja 119 C°. 3. Katalizátorként 0,36 g Zn-port alkalmazunk, a kivitelezés módja, a reagáltatott anyagok meny-