148068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin származékok előállítására

Megjelent: 1961. február 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁÍÍYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.068. SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — Cl—232. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás tetraciklin származékok előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Szőke Sándor vegyészmérnök, Feuer László vegyészmérnök, Szentmiklóssy Péter vegyészmérnök, mindhárman Budapest A bejelentés napja: 1959. október 19. A tetraciklin típusú antibiotikumok gyógyászati alkalmazásánál problémát okoz az antibiotikumok viszonylag rossz vízoldhatósága. Ismeretes, hogy a vízoldhatóság fokozására forgalomba hozták a pirrolidino-metil-oxitetraciklint. Azt találtuk, hogy gyógyászati szempontból igen előnyös, tetraciklin-csoportba tartozó antibiotikum származékokat nyerünk, ha egy tetraciklincsoportba tartozó antibiotikumot nitrogéntartalmú heterociklikus karbonsavkloriddal, vagy aromás karbonsav-szulfokloriddal reagáltatunk, majd kívánt esetben az így nyert vegyület semleges komplexét állítjuk elő, komplexképző vegyület hpzzáadásával. Az ily módon előállított termék antibiotikus hatását teljes mértékben megtartja, vízoldható, semleges kémhatású, a pirralidino-metil-oxitetraciklinnél kevésbé toxikus, intravénás injekciók céljára kiválóan alkalmas. Kiindulási anyagként célszerűen tetraciklint, klórtetraciklint vagy oxitetraciklint használunk, szabad bázis formájában. Használhatjuk azonban kiindulási anyagként az antibiotikum valamely sóját is. A heterociklikus karbonsavkloridok közül igen előnyös a piridin-karbonsavklorid, piperidin-karbonsavklorid alkalmazása. Az említett heterociklikus savkloridok szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Igen előnyösen alkalmazhatunk ezenkívül savkloridként szulfoklorído-benzoesav-kloridokat, pl. o-szulfoklorido-benzoesav-kloridot. Az aromás gyűrű szubsztituenseket is tartalmazhat. Az antibiotikum és savklorid reagáltatásakor keletkező termék vízoldható és a szubsztituensektől függő kémhatású oldatot ad. Amennyiben a kémhatás a fiziológiásán megkövetelt, semleges kémhatástól eltérő, a termék megfelelő adalékanyagok hozzáadásával komplexbe vihető. Ilyen adalékanyagként alkalmazható pl. a borax vagy glukonát sók, mint kalciumglukonát, magnéziumglukonát stb. A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor az alkalmazott savkloridot célszerűen frissen állítjuk elő. A savkloridot az antibiotikummal célszerűen 30—60 C°-on reagáltatjuk. Igen előnyös az olyan eljárás, amelynél a frissen elkészített savkloridot nem különítjük el, hanem közvetlenül reagáltatjuk az antibiotikummal. A reakciónál oldószerként célszerűen valamely tercier bázist, pl. piridínt alkalmazunk. A reakciőelegy feldolgozásakor a piridint valamely ismertmódszerrel (pl. éteres kikeverés) célszerűen eltávolítjuk és a visszamaradt terméket . megfelelő oldószerből kristályosítjuk, esetleges savanyítás után. Ilyen oldószerként előnyösen használhatunk pl. metanolt. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. Piridinkarbonsavat (1 mol) napraforgóolajról frissen desztillált tionilkloriddal (8 mol) 40—50 C°-on melegítünk 1—2 órán át, majd 10 órán keresztül állni hagyjuk szobahőfokon. A halogénezés befejezése után a felesleg tionilkloaridot vákuumban ledesztilláljuk és a desztillációs maradékot vákuumban szárítjuk meg. 2 mol piridinkarbonsavklorid-hidrokloridot 1 mol oxitetraciklinnel reagáltatunk szobahőmérsékleten, 10 órán át pindines közegben. (A piridin négyszeres súlynyi mennyisége a felhasznált oxitetraciklinnek). Kezdetben a reakcióelegyet hűteni kell az erős melegedés miatt. A hőfok 45—50 C°-nál magasabb a reakció során nem lehet. A keletkező oldatot ötszörös térfogatú éterrel két részletben kikeverjük. A maradékot 1 :1 metanolban oldjuk, szűrjük, majd hűtés közben 0°—15 C°-on 30%-os sósavas metanollal lassan megsavanyítjuk, alapos keverés közben. pH = 3,5