147848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinszármazékok előállítására
Megjelent 1960. november 30-án ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.848. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY - WE—195. ALAPSZÁM Eljárás purinszármazékok előállítására The Wellcome Foundation Limited cég, London (Anglia) Feltalálók: Hitchings George Herbert kutatóvegyész és Elion Gertrud Belle kutatóvegyész, mindketten New York-i (Egyesült Államok) lakosok A bejelentés napja: Amerikai Eg„ esült Államokbeli A jelen találmány tárgyát a 6-merkaptopurin új származékainak előállítási eljárása képezi. A találmány szerinti eljárással előállított (PUR—S)r!HET (I) általános képletű vegyületek nagy kemoterápiás indexet mutatnak laboratóriumi állatokon előidézett kísérleti daganatok ellen. E vegyületek emellett gátolják bizonyos kórokozó baktériumok fejlődését is, különösen valamely folsav-antagonitáló szer, mint pl. szulfonildianilin (dapsone) jelenlétében. A fentebbi (I) képletben n = 1 vagy 2, PUR 6-purinil- vagy 2-amino-6-purinil-gyököt, HÉT pedig valamely 1 vagy 2 gyűrűt és legfeljebb 10 gyűrű-atomot tartalmazó redukálatlan heterociklusos gyűrű-rendszer egy- vagy kétvegyértékű maradéka, amely egy nitrogénatom melletti gyűrűbeli szénatom útján kapcsolódik a (PUR—S) gyökhöz ill a két (PUR—S) gyök mindegyikéhez, mimellett HÉT esetleg egy, vagy több helyettesítőt is hordozhat, melyekben együttvéve 10-nél több szénatom nem lehet; feltételezendő végül, hogy PUR és HÉT közül mindkettő egyidejűleg nem lehet helyettesítetlen 6-purinil-csoport. A HÉT csoport lehet pl. 5-imidazolil-, 6-purinil-, 6-piridazini.l-, 2-piridil-, 4-pirimidinil-, 2,4-pirimidinilén-, 4,6-pirimidinilén- vagy 2-kinolil-gyök; mindezek a nitrogénatomokon alkilvagy aralkil-csoportokkal, a szénatomokon pedig halogénatomokkal, amino-, hidroxi- vagy nitrocsoportokkal lehetnek helyettesítve. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a PUR- ill. HET-csoport egyikének kloridját, bromidját vagy jodidját a másik csoport merkaptánjával reagáltatjuk, halogénhidrogén leszakítása közben. A reakciót célszerűen valamely nagy dielektromos állandójú oldószerben folytatjuk le, valamely proton-akceptor jelenlétében, 130 C°-ot 1959. március 10. elsőbbsége: 1958. március 11. meg nem haladó hőmérsékleten. A reakció lefolyásának ellenőrzése oly módon történhet, hogy időszakonként egy-egy hányadrésznyi mintát veszünk ki a reakcióelegyből és meghatározzuk ennek ibolyántúli abszorpciós színképét, minthogy a reakciótermék ibolyántúli abszorpciós színképe teljesen eltér a kiinduló anyagokétól. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 2,5 g 6-jódpurin és 1,12 g 4-merkaptopirimidin 10 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített oldatát vízfürdőn 24 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegvet lehűtjük és ecetsavval semlegesítjük. A leváló csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuum-exszikkátorban megszárítjuk. 4-(6-puriniltio)-pirimidint kapunk, amely 184—185 C°-on bomlás közben olvad. Ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 273 és 300 millimikronnál, pH = 11 esetén pedig 280 és 305 millimikronnál mutat maximumot. 2. példa: 10 g 6-jódpurin és 7,3 g 2-amino-6-merkapt.opurin 60 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített oldatát az 1. példában leírt módon kezeljük. 2-amino-6-(6-puriniltio)-purint kapunk, amely 325 C°-on még nem olvad. Ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 270, 302 és 330 millimikronnál, pH = 11 esetén pedig 287 és 328 millimikronnál mutat maximumot. 3. példa: 10 g 6-jódpurin és 5.12 g 2-oxi-4-merkaptopirimidin 60 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített oldatát az 1. példa szerinti módon kezeljük. 2-oxi-
