147613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 alfa-oxiszteroidok előállítására

Megjelent I960, október 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.613. SZÁM 12. p. 11-17. OSZTÁLY — ME-366. ALAPSZÁM Eljárás 11 «-oxiszteroilok előállítására E. Merck Aktiengesellschaft cég, Darmstadt (Nyugatnémetország) Feltalálók: dr. Mannhardt Heinz-Jürgen vegyész, Darmstadt, dr. Metz Herald vegyész, Darmstadt A bejelentés napja: 1959. március 11. Nyugatnémetországi elsőbbsége: 1958. március 19. Huzamosabb idő óta ismeretes már, hogy a szteroidhormonok molekulájába mikrobiológiai úton egy 11-helyzetű, «-konfigurációjú hidroxilcsoportot lehet bevinni. Eddig erre a célra az Aspergillus, Penicillium, Rhizopus, Mucor, Pestalotia, Neurospora és Heliocostylum fajokba tartozó gombákat alkalmaztak (vö. Eppstein, S. H., Meister, P. D., Murray, H. C, Petterson, D. H.: Vitamines and Hormones, 14, 359 (1956). Azt találtuk, hogy különösen előnyös módon alkalmazhatók a llö-helyzetű hidroxilcsoportnak a szteroid-molekulába való bevitelére a Fusariumfajhoz tartozó gombák, .mégpedig a Discolor, Gibbosum és Elegans-Oxysporum szekciókba sorolható fajták. Fusarium-fajú gombákat eddig csak kevéssé alkalmaztak szteroidokkal lefolytatott reakciók véghezvitelére. így ismeretes, hogy a Fusarium solani 1,2-íhelyzetű kettőskötést képes a szteroid-molekulában létesíteni (Vischer, E., Meystre, C, Wettstein. A., Helv. Chim. Acta 38, 835 (1955). Ismeretes ezenkívül egyes szteroidoknak a 15a-helyzetben való hidroxilezése Fusarium lini segítségével (Gubler, A., Tamm, Gh., Helv. Chim. Acta 41, 301 (1958)). A szteroidokkal való kémiai reakciók lefolytatására eddig alkalmazott fent említett gombák azonban nem tartoznak a fentebb említett három. Fusarium-fajta egyikébe sem. (A Fusariumok nomenklatúrájára vonatkozólag a H. W. Wollenweber és O. A. Reinking által „Die Fusarien, ihre Beschreibung, Schadwirkung und Be^ kämpfung" c. könyvükben (Verlag Paul Parey, Berlin 1935) alkalmazott rendszerezést vettük alapul.) A három fent említett Fusarium-fajtába tartozó mikroorganizmusok, amelyek a ll«-helyzetben hidroxilcsoportot képesek a szteroidmolekulában létesíteni, lényeges előnyöket mutatnak az eddig ilyen célra alkalmazott mikroorganizmusokkal szemben. Ilyen előny elsősorban az, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott gombák felhasználása esetén a ll«-hidroxi]ezés különösen nagy sebességgel megy végbe. Míg az eddig ilyen célra alkalmazott törzsekkel lefolytatott átalakítás rendszerint több napot vett igénybe, addig a találmány szerinti eljárásban alkalmazott gombák esetében legfeljebb 24—25 órai fermentáció szükséges ahhoz, hogy kiinduló' anyagot már ne lehessen a rendszerben kimutatni. Egyes esetekben azonban már 7 óra alatt is sikerül a reakciót lefolytatni. Emellett az említett három Fusarium-fajtával az átalakulás csaknem teljesen egységes irányban folyik le, mellékreakciók által csak igen csekély veszteségek lépnek fel, úgyhogy igen jó termelési hányadok érhetők el. Ez igen ritka a gombákkal lefolytatott hidroxilezések esetében. A 11-hidroxilezés lefolytatására képes, eddig ismert mikroorganizmusok emellett az 1-dehidro-szteroidok, mint pl. az 1-deihidiro-S-reidhstein-anyag, valaimint az 1,6-bis-dehidro-szteroidok, mint pl. az 1,6-bis-dehidro-S-Reiehstein-anyag molekuláit egyáltalán nem vagy csak nyomokban képesek a megfelelő 11-hidroxilezett szteroidokká átalakítani. Ezzel ellentétben a találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő Fusarium-törzsek (ti. az említett három Fusarium-fajtába tartozó törzsek) egész sorával sikerül az l^dahidro- és 1,6-bis-dehidro-szteroidokat simán és gyorsan lefolyó reakciókban a megfelelő lla-hidroxilezett származékokká átalakítani, így tehát a találmány szerinti új eljárás lényeges előnyöket nyújt a 11-hidroxil-csoport bevezetésére eddig ismert valamennyi eljárással szemben. Tisztán kémiai úton pedig csupán soklépéses reakciósorozatok alkalmazásával lehetett eddig a 11-helyzetben Ihidroxilcsoportot bevinni a szteroidok molekulájába. A fentiek értelmében tehát a jelen találmány tárgyát az alábbi (1) általános képletű ll«-oxi-szteroidok