147588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 béta-aciloxi-delta5,16-pregnadien-20-on előállítására
0 Megjelent: 1960. október 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.588. SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY - GO-681. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 3^-aciloxi—^ '16 -pregnadien-20-on előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: dr. Magyar György és dr. Tuzson Pál A bejelentés napja: 1959. február 18. A szolaszodin 1 elbontásával Sato (Am. Soc. 73 5009, 1951.), J. Org. Chem. 22 1946 1957) foglalkozott. Neki csak 20%-kal sikerült a szolaszodint lebontani: Az 0,N-diacetátot közvetlenül eeetsavanhidriddel történő aeilezéssel állította el. Briggs (J. Ohem. Soc. 1654 1952) a fenti 0,N-díacetil szolaszodint ecetsavamhidriddel piridin jelenlétében acetilezte. R. KuhnfBer. 85. 416 (1952)] a diacetiltomatidin előállításához piridines közegben ecetsavanhidridet használt. A felsorolt acilezási módszereket az jellemzi, hogy a termelés a szolaszodin lebontásánál alacsony szinten mozog, valamint az, hogy savmegkötőként és oldószerként szerves tercier bázist, piridint használnak. Ennek az eljárásnak az alacsony termelésien kívül hátránya ínég az is, hogy az acilezéshez nagymennyiségű piridint használ fel. A felesleget viszont a reakció befejezésekor vákuumban kell eltávolítani, ami jó teljesítményű szivattyút igényel. A piridin használata mérgező' hatása miatt sem kívánatos. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a piridines eljárásnál sokkal magasabb termelést érünk el, ha vízmentes indifferens oldószerben pl. benzolban, toluolban, xilolban, előnyösen vízmentes toluolban acilezünk úgy, hogy savmegkötőként fémeket használunk pl. kalcium, magnézium, litium, nátrium, stb.) számított mennyiségiben, vagy 1—5 mól feleslegben. Ezeknek a fémeknek vízben bázikusan disszociálódó sóival, sőt szilárd nátronlúggal is megköthetjük az acilezésffiél keletkező savat úgy,, hogy a szervetlen bázikus sókat vagy szilárd lúgokat a toluolos oldatban kevertetjük. Szilárd szervetlen sóként igen előnyösen vízmentes trinátriumszulfátot használunk. Használhatunk azonban vízm. dinátriumszülfátot, szódát, litiumkarbo-nátot, kálciumkarbonátot és nátronlúgot stb. is. Ezzel a. módszerrel — ha pl. az aeilezésnél savmegkötőiként vízm. trinátriufoszfátot használunk — a z15 ' 16 -pr©gnadien-3^-ol-20-on acetátot — 55%kal, míg szóda, vagy fémnátrium jelenlétében 50%-kal kapjuk meg. Az eljárás előnyös azért, mert a termelést a piridines eljárással szemben erősen megemeli. A technológiája egyszerűbbé válik az által, hogy az acilezés befejezésekor jelenlevő' csapadékot szűréssel eltávolíthatjuk. A munka az egészségre nem ártalmas. Az eljárásban említett szervetlen sók ára általában alacsonyabb szinten mozog, mint a piridiné. Az acilezéshez előnyösen ecetsavanhidridet használunk, de hasonló eredménnyel alkalmazhatunk egyéb »avanhidridet is pl. propionsavanhidridet. A nyers diacilezett termék további feldolgozása az ismert módszerekkel történik. Példák: 1. 5 g szolaszodint (O. p. 194—196°) 100 ml vízm. toluolban, 10 ml eeetsavanhidridhen, 20 g vízm. Lrinátriumfoszfát jelenlétében 1 órán át állandó kevertetés közben 100—110°-on tartunk. Lehűlés után szűrjük a csapadékot és a maradékot vákuumban súlyállandóságig bepároljuk. A párlatmaradékot 50 ml jégecetben 21/ i óráig forraljuk, majd 30 ml jégecethez hozzácsepegtetjük az előbbi oldatot, valamint 2,3 g krómsavanihidridnek 30 ml-es jégecetes oldatát. 1 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet. A feleslegben levő krómsavat biszulfáttal szétroncsoljuk, majd 250 mi vizet adunk az oldathoz és benzollal extraháljuk. Szárítás után a benzolt lepároljuk és a páramaradékot 160°-on 45 percen át hőbontásnak vetjük alá. 2,33 g (55%) ,i5 .' 6 -preginadien-3/?-ol-20-onaeetátot kapunk, (o. p. 172—174°). 2. 5 g szolaszodint (o. p. 194—196°) 10z ml toluolban és 10 ml propioinsavanhidridben, 20 g trinátriumfoszfát jelenlétében 1 órán át 100—110°-on kevertetjük. A kihűlt folyadék szűrése után már úgy járunk tovább el, mint az l-es példánál. 2,24 g (50%) zl5' 16 -pregnadie:n-3^-öl-20-on-ipropionátot kapunk, amelynek o. p.-ja 174-—176°. 3. 5 g szolaszodint (o. p. 194—196°) 100 ml vízm.
