147322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 béta-aciloxi-delta5,16-pregnadien-20-on előállítására
Megjelent: 1960. július 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.322. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — GO—660. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 3 -aciloxi-A5 , 16 -pregnadien-20-on előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Magyar György és dr. Tuzson Pál A bejelentés napja: 1958. november 14. A Kzolaszodinnal z]5 , 18 -pregnadien-3-/ ? -01-20-onacetáttá való lebontásáról Sato és mt. számolnak be két közleményben. (Am. Soc. 73, 5009 (1951), J. Org. Chem. 22, 1496 (1957)). Ők eeetsavanhidriddel acetilálnak. A keletkezett 0,N-diacetil-szolaszodint jégecettel izomerizálják, majd krómsavval oxidálják és végül az aeetamino izocapronsavat metanolos kálilúggal hasítják le. Sato csak 20% alatti termeléssel tudta lebontani a szolaszodint. P. Túszon (Acad. Dissertatio (1954)) a lebontás során elérte a 35%-ot. Ezeket a kísérleteket az jellemezte, hogy az acetilezést vagy egyedül eeetsavanhidriddel, vagy tercier bázis (piridin) jelenlétében végezték. Mi is megvizsgáltuk ezt a módszert, de az acetátnál 39—40%-nál a propionátnál 49—50%-nál magasabb termelést elérni nem tudtunk. Jobb termelést érünk el, ha savmegkötőként és egyben oldószerként helyettesített piridineket (kollidineket), pl. 2~metil-5-etilpiridint, 2,4,6-kollidint alkalmazunk, így sikerült az acetátot 48%rkal és a propionátot 55%-kal előállítani. Bár ezzel a termelést sikerült növelni, az eljárásnak hátrányai vannak. A termelés még mindig alacsony szinten mozog, az acetátnál az 50%-ot ^sem éri el. Az ilyen nagy (10—20-szoros) mennyiségben alkalmazott helyettesített piridinnek acilezés utáni eltávolítása technológiai nehézségeket jelent, jó teljesítményű szivattyút igényel s a koUidinek vízben nem oldódván, az utolsó nyomok eltávolítása is igen körülményes. Megjegyzendő még, hogy az aromás tercier bázisok, pl. Piridin, különösen a koUidinek igen erős mérgek. Nem elhanyagolandó tényező, hogy a koUidinek ára igen magas. Mindezeket a szempontokat figyelembe véve sikerült egy új eljárást kidolgoznunk, amely ezeket a fenti nehézségeket kiküszöböli. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az eddigi eljárásoknál nagyobb termelést érünk el, ha savmegkötőként a piridinnél és még a helyettesített piridineknél, pl. kollidineknél is erősebb bázist, pl. trietilammt alkalmazunk. E fázisokat savmegkötőként indifferens oldószerben, vagy akár oldószerként is használhatjuk. Az eljárás előnyös kivitelezésénél úgy járunk el, hogy az acilezést indifferens oldószer és számított vagy pl. 1—3 mól feleslegben jelenlevő bázis alkalmazásával végezzük. Ezzel a módszerrel a zf5 , 16 -pregnadien-3^-01-20-on acetátot 55%-kal és a propionátot 58%-kal kapjuk. A trietilamin forrpontja 89°, tehát az a hőmérséklet, amely az acilezéshez igen kedvező, vízben minden arányban oldódik, de a felesleget egyszerű vízsugárszivattyúval is eltávolíthatjuk. A munka vele nem. mérgező. Az acilezés után a további feldolgozás jóval rövidebb ideig tart. Az ára alacsonyabb mint a helyettesített piridineké. A diaeilezett termék további feldolgozása a már ismert módon történik. Példák: 1. 5 g szolaszodint (o. p. 195—196°) 70 ml vízmentes trietilamint és 20 ml ecetsavanhidridet 3 órán át forralunk. Utána vákuumban súlyállandóságig bepároljuk az oldatot. A párlatmaradékot 50 ml jégecetben 2 óráig forraljuk, ezután 30 ml jégecethez hozzácsepegtetjük az előbbi oldatot, valamint 2 g krómsavanhidridnek 30 ml-es jégecetes oldatát. Egy órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, a feleslegben levő krómsavat biszulfittal szétroncsoljuk, majd sok vizet adunk az oldathoz és benzollal extraháljuk. Szárítás után a benzolt lepároljuk és a párlatmaradékot 160°^on 3/4 óra hosszat hőbontásnak vetjük alá. 2,35 g (55%) /f5 , 16 -pregnadien-3i?-01-20-on-acetátot kapunk. (O. p. 172—174°.) 2. 5 g szolaszodint (o. p. 194—196°) 150 ml vízmentes toluoliban, 5 ml vízmentes trieti'laminban
