147111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxitetraciklin savval képzett sójának és/vagy oxitetraciklin amphoter dihidrátnak előállítására

Megjelent: 1960. július 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.111 SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — HA—552. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÄLMÄNY Eljárás kristályos oxitetraciklin savval képzett sójának és/vagy oxitetraciklin amphoter dihidrátnak előállítására Hajdúsági Gyógyszergyár, Debrecen Feltaláló: Csernus István oki. vegyész, debreceni lakos A bejelentés napja: 1958. augusztus 25. Az oxitetraciklin fermentléből történő előállítására a leginkább alkalmazott ipari eljárás a hatóanyagnak egy vízoldhatatlan komplex sóként való lecsapása. (BP 718 032., 143 899. sz. magyar szabadalom.) Az oxitetraciklin kvaternersót mindeddig csak vízmentes körülmények között lehetett feldolgozni, ha elfogadható kinyerési százalékot kívántunk elérni, s ezért minden eljárásnál előfeltétel volt a nedves oxitetraciklin kvaternersó előzetes megszorítása. Ennek többrendbeli hátránya ismeretes: Szárítás alatt az oxitetraciklin hatóanyag-tartalom jelentős csökkenést szenvedett bomlás miatt, a vízmentes oldószeres leoldásnál a hatóanyagtartalom fokozott adszorpciója következtében számottevő anyag veszett el. Mindezen hátrányok ismeretesek az oxitetraciklin feldolgozásával és tisztításával foglalkozó szabadalmak (pl. 143 911. sz. magyar szabadalom) alkalmazásakor. A fentiek következtében a szűrt fermentlé hatóanyag-tartalmának legjobb esetben is csak maximum 55%-át lehetett kristályos formában kinyerni. Azt találtuk, hogy megfelelő minőségű és jóval magasabb kitermeléssel nyerhető kristályos oxitetraciklin amapotert, illetve oxitetraciklin hidrokloridot kapunk, ha nem törekszünk vízmentességre az oxitetraciklin hidroklorid kicsapása előtti lépésekben és a víz eltávolítását az oxitetraciklin oldatból csak kristályosítás előtt végezzük el. Ezen találmány lényege, hogy a víztartalmú szerves oldószeres, célszerűen metil- vagy etilalkoholos oxitetraciklin oldatot, melyet nedves oxitetraciklin kvaternersóból is nyerhetünk, vízmentessé tesszük azeotrópos desztillációval, s így a vízmentes szerves oldószeres oldatból az oxitetraciklin kristályos formában kinyerhető. Ezzel elérjük, hogy a szűrőnedves oxitetraciklin kvaternersóból, de egyéb víztartalmú oxitetraciklint tartalmazó anyagokból veszteség nélkül az oxitetraciklin hidroklorid kinyerése előtt állítunk elő vízmentes közeget. Az azeotrópos desztilláció kivitelezéséhez vízzel nem elegyedő, azeotrópot képező szerves oldószereket, célszerűen benzolt, széntetrakloridot, tetraklóretánt, triklóretilént, toluolt stb. használhatunk és magát az azeotrópos desztillációt végezhetjük célszerűen csökkentett nyomáson, de légkörin is. A lényeg csak az, hogy savanyú vízzel vagy savanyú vizes-alkoholos oldattal oldjuk az oxitetraciklint, amikor is az oldás sokkal kedvezőbben történik, mint vízmentes közegben és az alkoholos-vizes oldathoz az azeotrop képzéséhez szükséges mennyiségnél nagyobb mennyiségben adunk alkoholt és azeotropképző szerves oldószereket oly módon, hogy a víznek azeotrópban történő ledesztillálása után alkohol-azeotropképző szerves oldószeres oldatunk maradjon vissza, melyből az oxitetraciklin hidroklorid könnyűszerrel kinyerhető. Célszerű az azeotrópos desztillálást csökkentett nyomáson végezni az alacsonyabb hőfok érdekéiben. Ugyancsak előnyös a találmányt képező eljárásnál az a körülmény, hogy az oxitetraciklin hidroklorid kiesapásakor a jelenlevő azeotropképző szerves oldószer kedvezően befolyásolja a termék tisztaságát és szűrhetőségét. A kapott oxitetraciklin hidroklorid, az anyalúgtól való eltávolítása és alkohollal történő kimosása után közvetlenül oldható vízben előzetes szárítás nélkül is, mely vizes oldatból magas tisztasági fokú oxitetraciklin amphoter dihidrát nyerhető kristályos formában lúggal történő megfelelő1

pH értékre (célszerűen

5,5—6,5 pH) való állításkor. Eljárásunk lényegét szemléltető, de nem korlátozó jelleggel az alábbi példákat közöljük: Példák 1. Kiindultunk 34 g hatóanyagot tartalmazó fermentléből, melyből nyert sterogenolos kvaternersó kb. 60% nedvességet tartalmazott. Ezt 300 ml metanolban szuszpendáltuk és annyi 28%Hos sósavas metanolt adtunk hozzá, míg gyakorlatilag teljesen feloldódott. A szennyezésektől megszűrtük, a kiszűrt szennyezéseket további 300 ml, 5% sósavtartalmú metanollal kimostuk és az egyesített metanolos szűredéket 900 ml benzolhoz adva vákuum-