146889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott és elnyújtott hatású, stabil injekciós készítmény előállítására adrenokortikotrop hormonból (ACTH)
Megjelent: 1960. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.889. SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY — JE—153. ALAPSZÁM Eljárás fokozott és elnyújtott hatású, stabil injekciós készítmény előállítására adrenokortikotrop hormonból (ACTH) Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne, Jelenia Gora (Lengyelország) Feltalálók: dr. Wadehn Fritz, Swieton Brorislawa, Mgr. Medon Mieczyslaw A bejelentés napja: 1959. március 21. A 36 689. és 40 759. sz. lengyel szabadalmi leírásokban isimertetett eljárások szerint hypophysisekből előállított, intramuszfculáris injekcióban alkalmazott adrenokortikotrop hormonkészítmények hatása csupán igen rövid idegig tart, emellett e készítmények hatóanyagai csak részben jutnak be a vérkeringésbe. Ezt bizonyítja a proteináz enzimeknek az injekció helyén közvetlenül az injekció beadása után már megkezdődő hatása is. Ahhoz, hogy a hatóanyagnak a tulajdonképpeni gyógyhatás biztosítására szükséges koncentrációját a vérben fenntarthassuk, 24 órán belül többször kell a gyógyszert alkalmazni. Ez a körülmény számottevő kényelmetlenséggel jár, minthogy egyrészről e költséges gyógyszer nagyobb mennyiségeinek felhasználását teszi szükségessé, másrészt pedig nem kívánatos mellékhatásokat idézhet elő a kezelt betegeknél. / Számos kísérlet történt már tartós és nagyobb aktivitású adrenokortikotrop hormonkészítmények előállítására, ezek a kísérletek azonban nem jártak kieléigítő eredménnyel. Megkísérelték pl. az említett célnak azáltal való elérését, hogy az adrenokortikotrop hormont zselatinban oldották, vagy olajos szuszpenziót készítettek belőle méhviasz hozzáadásával. A zselatinoldatok azonban — még a zselatin gondos tisztítása esetén is — többszörös alkalmazás esetén anafilaksziás reakciót válthatnak ki a betegekben. Az olajos^viaszos injekciók viszont igen fájdalmas duzzanatokat okozhatnak. Megállapítottuk, hogy az adrenokortikotrop hormonkészítmények hatása számottevő mértékben fokozható és a vérben való koncentrációjuk 1—2 napon át fenntartható, ha az adrenokortikotrop hormont frissen leválasztott kolloidos cinkfoszfátszuszpenzión adszorbeált alakban alkalmazzuk. Minthogy azonban az ilyen készítmények nem bírják a huzamosabb tárolást, a találmány szerinti eljárás értelmében két, külön ampullákba kiszerelt oldatot készítünk, amelyek közül az egyiket oly módon állítjuk elő, hogy cinkkloridot és adrenokortikotrop hormont — mely utóbbi legelőnyösebben a 36 689. és 40 759. sz. lengyel szabadalmi leírások szerinti eljárással állítható elő — forró, kétszer desztillált vízben oldunk, a másik pedig dinátriumfoszfát olyan mennyiségének injekció céljaira alkalmas vízben való feloldása útján készül, amennyi az első oldatban jelenlevő cink gyakorlatilag teljes kicsapására szükséges. Ezt a két oldatot azután az injekció beadása, előtt keverik összie egymással az injekciós fecskendőbe való felszíváskor. Az adrenokortikotrop hormonkészítményeknek a találmány szerinti előállítási eljárása számos előnyt biztosít, A tiszta vizes oldatban általában nem stabil adrenokortikotrop hormon a cinkkloridot tartalmazó és ezáltal csökkentett pH-értékű oldatban huzamos ideig jól tárolható. A másik oldatban a dinátriumsó alakjában alkalmazott foszfát nem okoz veszélyt albból a szempontból, hogy áz ampulla üveganyagából kovasav kerülhetne az injekciós készítménybe. A kolloidos cinkfoszfát-szuszpenziónak az adrenokortikotrop hormon jelenlétében történő lecsapása útján a hormon maximális mértékű adszorpcióját biztosíthatjuk és igen nagy aktivitású készítményt kapunk. Az ily módon előállított készítmény cinksókat tartalmaz, amelyek ismert módon inaktiváló hatássál vannak a proteináz enzimekre. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példa szemlélteti. Példa: 25 g adrenokortikotrop hormont és 4,5 g cinkkloridot 900 ml forró, kétszer desztillált vízben oldunk. Az oldatot lehűlés után injekció céljaira alkalmas vízzel 1000 ml-re töltjük fel, majd 24 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután az oldatot habszűrőn leszűrjük és ampullákba töltjük. (Első oldat.) 30 g dinátriumhidrofoszfátot (Na2 HP04-12H 2 0) feloldunk 900 ml injekció céljaira alkalmas vízben. Az oldatot ezután injekció céljaira alkalmas vízzel 1000 ml-re töltjük fel, másnapig hűtőszek-
