146753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-atomot tartalmazó aromás heterociklusos vegyületek szubsztituált-amino-származékainak előállítására
O Megjelent: 1960. április 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.753. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — KO-1327. ALAPSZÁM Eljárás N atomot tartalmazó aromás heterociklusos vegyületek szubsztituált-amino származékainak előállítására Dr. Kovács Kálmán (40%), Vajda Tamás (35%) és Kreidl János (25%), Budapest A bejelentés napja: 1958. október 3. Eddig nem voltak ismeretesek olyan eljárások, amelyek segítségével aiminoszárimazékokat közvetlenül lehetne bevinni N atomot tartalmazó aromás heterociklusos vegyületeikbe, pl.: a pyridin «-helyzetébe. Ehhez bizonyos mértékig hasonló kísérletet Csicsibabin végzett (lásd Csicsi'babin és Seide közleményét J. Russ. Phys. Chem. Soc. 46, 1216 [1914]; Chem. Abst, 9, 1901 [1915]), nátriumphenylamid és pyridin reagáltatásával 2-phenylaminopyridint nyert rossz kitermeléssel. Jóllehet Bergstrom (lásd Bergstrom és munkatársai közle-: menyét J. Org. Chem., 11, 243, [1946]) elsőrendű alkylaminokat közvetlenül reagáltatott pyridinnel, nátriumamid és káliumamid eutektikum jelenlétében; itt tulajdonképpen a közti termékként képződő 2-aminopyridin aminocsoportja cserélődött ki az igen nagy feleslegben vett alikylaminnal. Kutatásaink során sikerült olyan eljárást kidolgoznunk, amely közvetlen úton elvezet az N atomot tartalmazó aromás, heterociklusos vegyületek szubsztituált-aimino származékaihoz." A találmány szerint előállítható vegyületek általános képlete a következő: R,_NH —R2 ahol Rí — N tartalmú heterociklusos gyök, előnyösen 2-pyridil-gyök, R2 = alkyl-gyök, előnyösen dialkylammoaethyl-gyök. A szakirodalomból ismeretes, hogy az XCH 2 —R 3 általános képletű vegyület, ahol Rí >= 2-pyridilgyököt, R2 = dimethylaminoaethyl-gyököt és R3 helyettesítőt tartalmazó. phenyl-^gyököt jelent,, antihistamin hatásúak. Előállításuk egyik útja — a három lehetséges mód közül — a 2-(^-dimethylaminoaetihyl)-aminopyridin vegyületen keresztül halad. A vegyületet vaigy a dimethylaminoaethylamin és 2-halogenpyridin, vagy pedig dimethylaminoaethylhaloid és 2Tarmnopyridin reagáltatásával készítik. Az előző eljárást ritkán használják, mivel a halogenpyridin elkészítése körülményesebb, drágább és a végtermék alacsony hozammal képződik (lásd Huttrer és Djerassi közleményét Am. Soc. 1946, 2001). Az utóbbi módszer az elterjedtebb (La 2 406 594, 2 502 151 sz. amerikai,; 606 181 sz. angol, 138 126 sz., 142 521 sz. magyar, 266 234 sz. evájci szabadalmi leírást, valaimint Huttrer és és Djerassi közleményét az Am. Soc. 1946, 2001). A termék előállítására pl. Huttrer és Djerassi úgy járnak el, hogy az aminopyridin-litiumsót diméthylaminoaethylkloriddal reagáltatják. Kitermelésük 67%-os. Varga és munkatársai (lásd 142 521 sz. magyar szabadalmi leírást) bizonyos módosításokkal 75%-ra növelik a hozamot, ez az eljárás azonban csak rosszabb %-os kitermeléssel reprodukálható. A 143 268 sz. magyar szabadalmi leírás szerint mintegy 55%-os kitermelés érhető el úgy, hogy a pyridint amidálás után — a 2-aminopyridin izolálása nélkül — közvetlenül tovább reagáltatja dimethylaminoaethylMoriddal. A felsorolt módszereknél a, mintegy 70%-os hozammal készíthető, 2-aminopyridint mindig feleslegben alkalmazzák. Mindezen eljárások hátránya, hogy szükséges a 2-aminopyridin előállítása, mely egyrészt költségessé teszi az eljárást másrészt a 2-aminopyridin a kívánt végterméket szennyezi, rossz elválaszthatósága miatt. Kívánatos volt tehát, hogy az olcsó pyridin alkalmazásával oly eljárás legyen megvalósítható, mely a 2-aminopyridin kihagyásával közvetlenül, egyetlen lépésben készíti el a végterméket. A találmány értelmében e másodrendű aminokat a heterociklusos vegyület és a megfelelő amin, alkálifém jelenlétében történő reagáltatásával állítjuk elő. A szóbanlevő reakcióhoz használhatunk pl.: pyridint és dimethylaiminoaethylaniint fém natrium jelenlétében, különböző (pyridin felesleg vagy amin felesleg) molekula arányokban; a hozam 40—45%. A találmány szerinti eljárás kiviteli módja azzal a technológiai előnnyel is jár, hogy mivel mindennemű közti termék készítését mellőzi, nem igényel semmiféle közbenső izolálást, tisztítást, anyagmozgatást és így lehetővé teszi a reakciónak a kiindulási apparatúrában való levezetését.
