146736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihydrostreptomycin pantothenátjainak előállítására

o Megjelent: 1960. április 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.736. SZÁM 12. p. 11—17, OSZTÁLY — Cl—233. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás dihydrostreptomycin pantothenátjainak előállítására Bejelentő: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest. Feltalálók: Gócza László, Kollár Gyula. A bejelentés napja: 1957. június 11. A streptomycint és dihydrosterptomycint igen elterjedten alkalmazzák különböző betegségek (pl. tuberculosis) gyógyításánál, fertőzések megelőzésénél, stb. Sajnálatos hátránya mindkettőnek, hogy toxikus mellékhatásuk miatt, a 'maximálisan alkalmazható therapiás dózis relatíve alacsony. Ujabban közölték olyan vizsgálatok eredményeit, amelyek szerint a sterptomycinek toxikus hatását pantothensav {a, y — dihydroxy-/?, ß- dimethyl-butiryl-ß- alanin) ellenisúlyozza. Ismeretes, hogy a pantothensav fontos alkotórésze a Coenzym A-nak (Aroh. Biochem. 14.23/1947/és feltehető, hogy méregtelenítő hatása a Coenzym A szintézis fokozásán keresztül érvényesül. A streptomycin, pantothénsawal egyidejűleg adagolva 3—4-szeres dózisokban adható toxikus mellékhatások nélkül, s ily módon a szervezetben magas antibiotikum koncentráció érhető el, mely a betegségek leküzr dését jelentékenyen megkönnyíti. Előnyösebjb azonban, ha a dihydrostreptomycin pantothénsavas sóját állítjuk elő tiszta formában, mert ennek adagolása egyszerűbb és mentes minden idegen ion mellékhatásától. A streptomycin pantothenátot jó kitermeléssel nyerhetjük, ha a streptomycint (ill. dihydrostreptomycint) vagy megfelelő sóját pantothénsawal, vagy annak valamely sójával reagáltatjuk, a keletkezett mellékterméket (víz, vagy só) szűréssel, vagy bepárlással eltávolítjuk, s a streptomycin pantothenátot metanolban, vagy etanolban feloldva, az alkoholos oldatból Valamely ketonnal, magasabb szénatomszámú alkohollal, vagy halogénezett szénhydrogénnel, stb., legkönnyebben acetonnal kicsapjuk. A csereakciót természetesen tetszésszerinti pantothenát fémsóval pl. Ca, Ba, vagy Mg és streptomycin ill. dihydrostreptomycin sóval végezhetjük pl. szulfát, citrát vagy foszfát. Azt találtuk, hogy a legjobb minőségű legkevésbfoé toxikus terméket dihydrostreptomycin foszfát és kalciumpantothenát reagáltatásával nyerhető. Célszerűbb a dihydrostreptomycin só előállítása a streptomycin \sónál, mivel mint J. A. Solornan is ismerteti a 2,565,402 sz. amerikai szabadalomban a streptomycinből meglehetősen könnyen képződik a toxikus pseudostreptomycin, amelynek toxikusságát pantothenát nem csökkenti. Példák: 1. 5 g dihydrostreptomycin bázist feloldunk 20 ml metanolban. Hűtés ós keverés közben 5,7 g pantothensavat adunk hozzá 25 ml metanolban oldva. Az oldatot vékony szénrétegen való átszűrés után 400 ml acetohba öntjük. Szűrés, acetonos mosás és szárítás után 9,8 anyag; 450 E/mg hatóanyag-tartalommal. 2. 7 g dihydrostreptomycin szulfátot felszuszpendálunk 35 rnl metanolban. Erős keverés közben hozzáöntjük 6,9 g calciumpantothenát 35 ml metanollal készült szuszpenzióját. Az elegyet 40 C°-ra melegítjük és 1 órán át erősen kevertetjük. Utána 24 órát hagyjuk állni 4 C°-on, majd szűrjük és a szürletet 600 ml acetonba öntjük. Szűrés, acetonos mosás és szárítás után 9,1 g anyag; 440 E/mg hatóanyagtartalommal. 3. Az 1. példa szerint készült metanolos oldatot, a szénen való átszűrés után 500 ml butanolba öntjük. Szűrés, butanolos mosás és szárítás után 9 g anyag; 420 E/mg hatóanyagtartalommal. 4. 300 g dihydrostreptomycin foszfátot (640 E/mg) feloldunk 1000 ml vízben és 300 g Ca-pantothenát vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyítés után az oldat pH-ját dietilaminnal 8-ra állítjuk. A kivált kalcium foszfátot leszűrjük és vízzel átmossuk, a mosóvizet egyesítjük főíszürlettel. Ezután a szürletet vacuumiban szirupsűrűre koncentráljuk, majd 1500 iml metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot vékony sugárban keverés közben 12 liter acetonba öntjük. A kicsapódott dihydrostreptomycin pantothenátot szűrjük, acetonnal mossuk, majd vacuumban 60 C°-on megszárítjuk. A megszárított anyag 350 g, 448 E/mg hatóanyagtartalommal. Analízis adatok 3,5% H2

0; C: 48%, H: 7,0%; N: 11,7%. Az elemzés adatai a vízmentes anyagra vonatkoznak. Op. 182 C°-nál bomlással olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás dihidrostreptomycin pantothenát előállítására azzal jellemezve, hogy dihydrostrepto-