144759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-diklór-1,6-dezoxi-D-mannit előállítására

" ' Ő Megjelent: 1959.*május 31-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.759. SZÁM 12. o. 5—10. OSZTÁLY — GO-570. ALAPSZÁM Eljárás l,6-diklór-l,6-dezoxi-D-mannit előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Vargha László, Senkariuk Vladimir, Lázár Árpád, Horváth Dezsőné, dr. Horváth Tibor A bejelentés napja: 1957. április 10. l,6-di:klór-l,6-dezoxi-D-mannit előállítása céljából a D-mannitot tömény sósavoldattal zárt térben melegítik (Bouchardat: A. eh. (5/6 114 1875 Siwoloboff Ann. 233. 368 1886). A hozam rossz és számos melléktermék képződik. Újabban Haworth és társai laboratóriumi méretű eljárást dolgoztak ki, melynek során 30%-os hozamot értek el. (J. Chem. Soc. London 1944. 155.) Ez utóbbi eljárást nagyobb méretekben megismételve, melynél a D-mannitot 100 C°-on reagáltatjuk 0°-on telített sósavval, amikor is a sósav koncentrációja 39,5%, 25%-nál nem sikerült nagyobb hozammal az l,6-diklór-l,6--dezoxi-D-mannitot előállítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a hozamot növelhetjük és a mellékreakciókat visszaszoríthatjuk, ha magasabb sósavtartalommal és alacsonyabb hőfokon dolgozunk. Kísérleteink során kitűnt, hogy a mannit-oíldat több sósavat tud oldatban tartani, mint a tiszta víz, tehát ha telített sósav-oldatban oldjuk a mannitot, az még újabb mennyiségű sósavgázt képes elnyelni, úgyhogy ily módon a reakcióoldat sósavkoncentrációját növelhetjük. Ha pl. 15% mannitot tartalmazó .sósavoldatot 0°-on telítünk sósavval, a HCl koncentrációja 43 súlyszázalékra, —5 C°-on 45%-ra, —10 Cc-on pedig 47%-ra növelhető. A találmány értelmében l,6-diklór-l,6-dezoxi-D-mannit előállítása céljából a D-mannit sósavas oldatába sósavgázt vezetünk, célszerűen a hideg oldatot sósavgázzal telítjük és a reakciót 70—90 C° között, előnyösen mintegy 85 C° hőmérsékleten foganatosítjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a mannit sósavas oldatát 0 C° "alatt előnyösen —5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten telítjük sósavgázzal, és az így kapott oldatot reagáltatjuk zárt térben, nyomás alatt. A reakciót a fenti feltételek mellett előnyösen 30—40 órán át hajtjuk végre. A reakciókeveréket a reakció befejezte után vákuumban, előnyösen filmbepárlóban, 50 C° alatti hőmérsékleten pároljuk be, majd az így betöményített oldatból a kivált l,6-diklór-l,6-dezoxi-D-mannit kristályokat elkülönítjük. A reakcióoldatban a reakció folyamán a sósav töménységét és így az l,6-diklór-l,6-dezoxi-D-mannit hozamot még tovább növelhetjük, ha a reakcióedénybe az oldat melegítése előtt inert gázt, pl. nitrogént nyomatunk. A gáz nyomását előnyösen úgy választjuk meg, hogy az nagyobb legyen, mint a sósavgáznak a reakció hőfokon kifejtett parciális nyomása. A hozamot még tovább növelhetjük, ha a reakció folyamán elhasznált sósavat sósavgáz alakjában pl. bombából pótoljuk. A vázolt eljárással a fentebb említett 25%-os hozam 40% fölé emelkedik. A diklór-mannit kristályok elkülönítésénél visszanyert anyalúgban még változatlan mannit van, melyet újabb reakcióhoz felhasználhatunk. A reakció folyamán kapott anyalúgot sósavgázzal újból telítjük, és fent megadott módon reagáltatjuk, amikor is további mennyiségű l,6-diklór-l,6-dezoxi-D-mannitot kaphatunk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi példákat adjuk meg. Alábbi két példánkban —5 C° alatt telítettük a D-mannit sósavas oldatát HCl gázzal. Az; első példában csak a —5 C°-on telített sósavoldat nyomása mellett dolgoztunk. A másik példában lényegesen jobb termelést értünk el, mivel itt a sósavgáz nyomását és ezzel egyidejűleg a HCl-nek reakcióelegyben való oldódását N2 gáz adagolásával növeltük. Példák: 1. 6 kg D-mannitot feloldunk 36 1 konc. purum sósavban, majd az oldatot —5 C°-ra hűtve sósavgázzal telítjük. A telítés után mintát veszünk az oldatból és megtitráljuk. Titrálás alapján a sósavas mannit oldat HCl koncentrációja 45,2%. Az oldatot sósaválló autoklávba engedjük, a készüléket lezárjuk, köpenyén ke-